1、 白三烯受體拮抗劑：針對氣道炎癥 白三烯受體拮抗劑：控制咳嗽癥狀白三烯受體拮抗劑：針對氣道炎癥白三烯受體拮抗劑：針對氣道炎癥 控制咳嗽癥狀控制咳嗽癥狀 白三烯調節劑白三烯調節劑花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受體白三烯受體5-脂氧合酶脂氧合酶 （5-LO）5-脂氧合酶抑制劑脂氧合酶抑制劑 （齊留通）（齊留通）白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑 孟魯司特孟魯司特普侖司特普侖司特扎魯司特扎魯司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56l根據作用于白三烯代謝途徑的不同環節，白三烯調節劑分為兩種根據作用于白三烯代謝途徑的不同環節，白三烯調節劑分為兩種 白三烯受體拮

2、抗劑是在明確構效關系的基礎上發展合成的 白三烯受體拮抗劑與白三烯受體結合，抑制白三烯的作用 研究顯示白三烯受體拮抗劑能使正常情況或哮喘狀態下白三烯的量效曲線右移約25 1000倍Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56白三烯受體拮抗劑劑白三烯受體拮抗劑劑抑制激素敏感炎癥介質抑制激素敏感炎癥介質 ( (如細胞因子如細胞因子) )白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑糖皮質激素與白三烯受體拮抗劑聯合糖皮質激素與白三烯受體拮抗劑聯合共同影響氣道的炎癥過程共同影響氣道的炎癥過程Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barn

3、es PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Claesson H E, et al. J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216吸入型糖皮質激素吸入型糖皮質激素 阻斷白三烯阻斷白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 激素敏感炎癥介質激素敏感炎癥介質 ( (如細胞因子如細胞因子) )Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48糖皮質激素無法抑制白三烯的合成糖皮質激素無法抑制白三烯的合成細胞細胞

4、 肺泡巨噬細胞肺泡巨噬細胞 肥大細胞肥大細胞 中性粒細胞中性粒細胞 嗜酸粒細胞嗜酸粒細胞 嗜堿粒細胞嗜堿粒細胞 單核粒細胞單核粒細胞 白三烯的合成白三烯的合成 ：減少：減少 或或：增加：增加 ：無效：無效 每天吸入糖皮質激素的劑量每天吸入糖皮質激素的劑量: 1444 g 933 gPavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-190902468101214對照組對照組 所有哮喘患所有哮喘患者者 持續哮喘患持續哮喘患者者 哮喘急性發作哮喘急性發作 48小時內小時內 P0.02*P0.05*P0.02*與正常對照組比較即使吸入高劑量

5、糖皮質激素也不能抑制白三烯即使吸入高劑量糖皮質激素也不能抑制白三烯痰痰液液中中白白三三烯烯濃濃度度（pg/ml)孟魯司特孟魯司特 安慰劑安慰劑 痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒細細胞胞（%）白三烯受體拮抗劑和糖皮質激素均可減輕哮喘的氣道白三烯受體拮抗劑和糖皮質激素均可減輕哮喘的氣道炎癥炎癥Palmqvist M, et al . Allergy 2005: 60: 6570氟替卡松氟替卡松 P = 0.02P = 0.031009080706050403020100痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒細細胞胞（%）白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥Pizzichini E, et a

6、l . Eur Respir J 1999; 14: 1218.p=0.026孟魯司特孟魯司特安慰劑安慰劑a)9070503020100d)治療前治療后治療后治療前治療后治療后白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒細細胞胞自自基基線線的的改改變變（109/L）p0.001Theodore FR, et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220-0.12-0.09-0.06-0.030361215研究觀察時間（周）研究觀察時間（周）安安慰慰劑劑 孟魯孟魯司特司特 0白三烯受體拮抗劑可減少白三烯

7、受體拮抗劑可減少不同劑量抗原刺激下氣道不同劑量抗原刺激下氣道淋巴淋巴細胞數目細胞數目BAL淋淋巴巴細細胞胞數數目目(k/mL)Calhoun WJ ,et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 13811389 白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥020406080生理鹽水生理鹽水低劑量抗原低劑量抗原中劑量抗原中劑量抗原高劑量抗原高劑量抗原白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑安慰劑安慰劑BAL：支氣管灌洗液：支氣管灌洗液p0.01BALTNF- 含含量量（pg/ml)Calhoun WJ ,et al. Am J Re

8、spir Crit Care Med 1998; 157: 13811389 白三烯受體拮抗劑可明顯減少白三烯受體拮抗劑可明顯減少高劑量抗原刺激下高劑量抗原刺激下氣道氣道TNF- 含量含量0100200300400500600700生理鹽水生理鹽水低劑量抗原低劑量抗原中劑量抗原中劑量抗原高劑量抗原高劑量抗原安慰劑安慰劑白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥BAL：支氣管灌洗液：支氣管灌洗液TNF- ：腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑p0.01白三烯受體拮抗劑可減輕過敏性鼻炎的氣道炎白三烯受體拮抗劑可減輕過敏性鼻炎的氣道炎癥癥外外周周血

9、血嗜嗜酸酸粒粒細細胞胞自自基基線線的的改改變變（%）* 與安慰劑組比較與安慰劑組比較 p0.001 Theodore FR, et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220-20-15-10-5安慰劑組安慰劑組 孟魯司特組孟魯司特組 05+1.1%-16.9%*0氯雷他定組氯雷他定組 白三烯受體拮抗劑與白三烯受體結合，抑制白三烯的作用 即使吸入高劑量糖皮質激素也不能抑制白三烯 白三烯受體拮抗劑可以減少慢性咳嗽患者嗜酸粒細胞等氣道炎性細胞的數量以及組胺等炎性介質的釋放 白三烯受體拮抗劑通過抑制氣道炎癥，達到控制相關癥狀，如慢性咳嗽的目的小結小結 白三

10、烯受體拮抗劑：針對氣道炎癥 白三烯受體拮抗劑：控制咳嗽癥狀白三烯受體拮抗劑：針對炎癥白三烯受體拮抗劑：針對炎癥 控制癥狀控制癥狀 孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘Spector SL,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 ;93(3):232-6l 隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨機、雙盲、安慰劑對照研究l 14例咳嗽變異性哮喘患者例咳嗽變異性哮喘患者l 8例接受孟魯司特例接受孟魯司特10mg治療治療，6例接受安慰劑例接受安慰劑l 7 10天導入期，天導入期， 4周治療期周治療期l 評價指標：咳嗽頻率評價指標：咳嗽頻率咳咳嗽嗽頻頻率率自自

11、基基線線降降低低Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰劑安慰劑 孟魯司特孟魯司特 p0.05（%）孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘806040200孟魯司特孟魯司特安慰劑安慰劑咳咳嗽嗽頻頻率率自自基基線

12、線改改變變（%）基基線線治治療療1周周治治療療2周周治治療療3周周治治療療4周周白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘l 隨機、雙盲、安慰劑交叉研究隨機、雙盲、安慰劑交叉研究l 13例咳嗽變異性哮喘患者，其中例咳嗽變異性哮喘患者，其中8例為吸入例為吸入受體受體 激動劑難治性和激動劑難治性和5例吸入皮質激素難治性患者例吸入皮質激素難治性患者l接受白三烯受體拮抗劑治療接受白三烯受體拮抗劑治療14天天l評價指標：咳嗽分數、咳嗽反射敏感性評價指標：咳嗽分數、咳嗽反射敏感性l結果：結果：白三烯受體拮抗劑對所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并白三烯受體拮抗劑對所有患者的咳嗽敏

13、感性均有抑制作用，并顯著減輕咳嗽癥狀顯著減輕咳嗽癥狀Dicpinigaitis PV, et al. J Asthma. 2002 Jun;39(4):291-7咳咳嗽嗽積積分分p=0.0006白三烯受體拮抗劑可顯著白三烯受體拮抗劑可顯著降低降低CVA患者患者咳嗽癥狀積分咳嗽癥狀積分，8例吸入例吸入受體阻斷劑難治性受體阻斷劑難治性患者患者7例療效良好例療效良好Dicpinigaitis PV, et al. J Asthma. 2002 Jun;39(4):291-7白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘7.753.25012345678910治療前治療前治療后治

14、療后白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘咳嗽變異性哮喘的階梯式治療咳嗽變異性哮喘的階梯式治療 Dicpinigaitis PV. Thorax 2004;59:7172l 步驟步驟1 1、吸入支氣管擴張劑（、吸入支氣管擴張劑（受體激動劑）受體激動劑）* *l 步驟步驟2、吸入糖皮質激素、吸入糖皮質激素 l 步驟步驟3 3、白三烯受體拮抗劑（、白三烯受體拮抗劑（LTRAsLTRAs）l 步驟步驟4、全身給予糖皮質激素（口服）、全身給予糖皮質激素（口服）* : 盡管盡管受體激動劑可以在受體激動劑可以在1周內改善癥狀，但為完全消除咳嗽，仍需應用糖皮質激素周內改善癥狀，

15、但為完全消除咳嗽，仍需應用糖皮質激素: LTRAs是否應該取代，或僅作為吸入糖皮質激素治療的補充，目前尚未完全清楚。應進行是否應該取代，或僅作為吸入糖皮質激素治療的補充，目前尚未完全清楚。應進行 更多旨在評估更多旨在評估LTRAs對氣道炎癥及氣道重塑作用的臨床研究對氣道炎癥及氣道重塑作用的臨床研究白三烯受體拮抗劑預防哮喘患者的感冒樣癥狀白三烯受體拮抗劑預防哮喘患者的感冒樣癥狀 回顧性群組研究，旨在評價白三烯受體拮抗劑對感冒樣癥狀預防的可能性 279例哮喘患者分為兩組，白三烯受體拮抗劑治療組（LTRA+）與白三烯受體拮抗劑未治療組（LTRA） 評價兩組患者的感染次數、哮喘急性發作次數 為期1年H

16、origuchi1 T, et al. Allergology International. 2007;56: 1-5對于無論是否吸入對于無論是否吸入糖糖皮質激素，皮質激素，白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑可以顯著減少哮喘患者可以顯著減少哮喘患者感染感染的發生頻率的發生頻率1年年內內的的感感染染次次數數p0.05p0.05p 20%；2 受體激動劑用量下降值 20%；1秒量（FEV1）提高值 10% 無效：其它均為無效 治療后25例明顯臨床改善（反應者）；23例無明顯改變（無反應者） 比較基線有反應者和無反應者的尿白三烯E4（ uLTE4）水平白三烯受體拮抗劑的療效與基線白三烯受體拮抗劑的療效

17、與基線uLTE4水平相水平相關關uLTE4（ng/L肌酐）肌酐）p0.05224.50175.30 0306090120150180210240270300有反應者有反應者無反應者無反應者白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑治療有效者的治療有效者的uLTE4水平水平顯著高于治療無效者顯著高于治療無效者白三烯受體拮抗劑的療效與白三烯受體拮抗劑的療效與uLTE4水平相關水平相關608010001234FEV1/預計值（預計值（%） Lg uLTE4 22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟魯司特 （5mg/日）治療4周 旨在了解孟魯司特的臨床療效與患者基線血清嗜酸粒細 胞陽離子（S-ECP）含

18、量、嗜酸粒細胞計數及IgE水平的 關系 在治療的第3周，有14例患者（68%）的咳嗽停止 對孟魯司特治療有反應的患者的基線S-ECP水平及嗜酸 粒細胞計數均顯著高于無反應者Kopriva F, et al. J Asthma. 2004 Oct; 41(7): 715-20.白三烯受體拮抗劑的療效與基線白三烯受體拮抗劑的療效與基線S-ECP水平相關水平相關慢性咳嗽患者，如果檢測慢性咳嗽患者，如果檢測血清血清S-ECP水平水平或或嗜酸粒細胞計數嗜酸粒細胞計數升高，應用孟魯司升高，應用孟魯司特治療可臨床獲益特治療可臨床獲益S-ECP（g/ml）Kopriva F, et al. J Asthma.

19、 2004 Oct; 41(7): 715-20.白三烯受體拮抗劑的療效與基線白三烯受體拮抗劑的療效與基線S-ECP水平相關水平相關14.886.6210.556.13024681012141618有療效有療效無療效無療效有反應者有反應者無反應者無反應者p0.05p0.01小結小結 慢性咳嗽患者，應用白三烯受體拮抗劑可以減輕癥狀 臨床研究顯示，白三烯受體拮抗劑可用于治療咳嗽變異 性哮喘相關的慢性咳嗽，預防哮喘患者的感冒樣癥狀 如果慢性咳嗽患者的基線uLTE4、S-ECP水平升高，嗜 酸性粒細胞數量增加，給予白三烯受體拮抗劑治療可 臨床獲益總結總結 白三烯受體拮抗劑與白三烯受體結合，抑制白三烯的

20、作用，減輕氣道炎癥 慢性咳嗽患者，應用白三烯受體拮抗劑可以減輕癥狀 如果慢性咳嗽患者的基線uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒細胞數量增加，給予白三烯受體拮抗劑治療可臨床獲益Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48糖皮質激素無法抑制白三烯的合成糖皮質激素無法抑制白三烯的合成細胞細胞 肺泡巨噬細胞肺泡巨噬細胞 肥大細胞肥大細胞 中性粒細胞中性粒細胞 嗜酸粒細胞嗜酸粒細胞 嗜堿粒細胞嗜堿粒細胞 單核粒細胞單核粒細胞 白三烯的合成白三烯的合成 ：減少：減少 或或：增加：增加 ：無效：無效 白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥

21、白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒細細胞胞自自基基線線的的改改變變（109/L）p0.001Theodore FR, et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220-0.12-0.09-0.06-0.030361215研究觀察時間（周）研究觀察時間（周）安安慰慰劑劑 孟魯孟魯司特司特 0孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘Spector SL,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 ;93(3):232-6l 隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨機、雙盲、安慰劑對照研究l 14例咳嗽變異性哮喘患者例咳嗽變異性哮喘患者l 8例接受孟魯司特例接受孟魯司特1