1、解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)第第 六六 章章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)，二者有何聯(lián)系？在同一章里學(xué)習(xí)，二者有何聯(lián)系？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)第 一 節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱鎮(zhèn)痛藥的作用n解熱：解熱：n 使發(fā)熱的體溫降至正常使發(fā)熱的體溫降至正常n鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛：n 對對慢性鈍痛慢性鈍痛有良好的作用有良好的作用n 常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié) 痛等痛等n大部分藥物還兼有大部分藥物還兼有消炎、抗風(fēng)濕消炎、抗風(fēng)濕作用作用n凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作

2、用顯著的藥物列為凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體非甾體消炎藥消炎藥。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)解熱解熱 作用作用n對中樞的作用：對中樞的作用：n作用于作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫，使發(fā)熱的體溫降至正常，但降至正常，但對正常人的體溫沒有影響對正常人的體溫沒有影響 n可能通過抑制可能通過抑制環(huán)氧酶環(huán)氧酶而抑制而抑制prostaglandine在在下丘腦的生物合成下丘腦的生物合成n對外周的作用：對外周的作用：n可阻止細胞受可阻止細胞受外源性致熱原外源性致熱原刺激的激活，或抑刺激的激活，或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細

3、胞內(nèi)源性白細胞致熱原致熱原 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)花生四烯酸的代謝途徑花生四烯酸的代謝途徑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位點作用位點加劇炎癥反應(yīng)促進血小板聚集，形成血栓導(dǎo)致發(fā)熱，及痛覺敏感解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用 與中樞鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別與中樞鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別n作用部位主要是在外周，與嗎啡類作用部位主要是在外周，與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥不同，不能代替鎮(zhèn)痛藥不同，不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛嗎啡類鎮(zhèn)痛藥藥使用。使用。n只對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、只對牙痛、

4、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛慢性鈍痛有良好的有良好的作用作用n對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效n不易產(chǎn)生耐受性及成癮性不易產(chǎn)生耐受性及成癮性 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥的分類毒副作用大毒副作用大部分品種已被淘汰部分品種已被淘汰副作用低，應(yīng)用較廣副作用低，應(yīng)用較廣 水楊酸類水楊酸類苯胺類苯胺類吡唑酮類吡唑酮類阿司匹林阿司匹林對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚安乃近安乃近解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)阿司匹林阿司匹林aspirin n2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸n(2-(acetyloxy)benzoic acid)n又名：

5、乙酰水楊酸又名：乙酰水楊酸 HOOOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 水楊酸水楊酸n在公元前十五世紀在公元前十五世紀nHippocrates描述了咀嚼柳樹皮可描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛以減輕疼痛解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)水楊酸水楊酸n1838年年salicylic acid首次從植物中首次從植物中提取出來提取出來 n1860年年Kolbe首次合成首次合成salicylic acid，從此開辟了一條大量、廉價，從此開辟了一條大量、廉價生產(chǎn)生產(chǎn)salicylic acid的道路的道路 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)阿司匹林阿司匹林n1875年年Buss首次將水楊酸鈉作

6、為解熱鎮(zhèn)痛首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。n水楊酸的酸性比較強水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），鈉鹽對胃腸），鈉鹽對胃腸道的刺激仍比較大道的刺激仍比較大n水楊酸的結(jié)構(gòu)改造：水楊酸的結(jié)構(gòu)改造：n1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。n1859年年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但首次合成得到乙酰水楊酸，但40年年后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser應(yīng)用于應(yīng)用于臨床，改名為臨床，改名為阿司匹林（阿司匹林（Asprin）n至今已有至今已有110多年的歷史。多年的歷史。 HOOOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體

7、抗炎藥(3)理化性質(zhì)理化性質(zhì)n1, 水解及產(chǎn)物的變水解及產(chǎn)物的變化化n2, 氧化氧化n3, 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)HOOOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)水解及產(chǎn)物的變化水解及產(chǎn)物的變化n水解生成水解生成Salicylic Acid，nSalicylic Acid較易氧化較易氧化n酚羥基酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)被氧化成醌型有色物質(zhì)n空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色n水溶液變化更快水溶液變化更快n、光、升溫溫及及量量、光、升溫溫及及量量、等離子可促進反應(yīng)進行。等離子可促進反應(yīng)進行。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)水楊酸的氧化水楊酸的氧化黃色藍至黑色OOHOOHOHO

8、OHHOOOOOOHOOOOHOHOOH+OHOOHOOOHOOH或OHOOHOOOOH解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)鑒別鑒別nAspirin的水溶液加熱放冷后與三氯的水溶液加熱放冷后與三氯化、溶液反應(yīng)，呈紫堇色化、溶液反應(yīng)，呈紫堇色解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)合成合成解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)雜質(zhì)雜質(zhì) 水楊酸水楊酸 n反應(yīng)的原原反應(yīng)的原原n產(chǎn)產(chǎn)品儲中水解產(chǎn)生產(chǎn)產(chǎn)品儲中水解產(chǎn)生Salicylic Acidn檢查檢查n用、鹽產(chǎn)生紫堇色，檢游離用、鹽產(chǎn)生紫堇色，檢游離Salicylic Acid的儲在的儲在解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)過敏性雜質(zhì)過敏性雜質(zhì)n合成中可能有乙酰水楊酸酸酐產(chǎn)合成中

9、可能有乙酰水楊酸酸酐產(chǎn)物生成物生成n可引起過敏反應(yīng)可引起過敏反應(yīng)n含量不超過含量不超過0.003%（W/W）時，則）時，則無影響無影響OOHOOOOO+OOOOOOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)其它雜質(zhì)其它雜質(zhì)n藥典規(guī)定應(yīng)檢碳酸鈉中不溶藥典規(guī)定應(yīng)檢碳酸鈉中不溶物物OOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)代謝主產(chǎn)物代謝主產(chǎn)物 水楊酸salicylic acid阿司匹林acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水楊酰甘氨酸salicylglycine水楊酸葡萄

10、糖醛酸glucuronide水楊酸葡萄糖醛酸glucuronide解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)aspirin的作用模式的作用模式 COOHO COCH3乙酰基轉(zhuǎn)移到環(huán)氧化酶上aspirinH2O環(huán)氧化酶（活性形式）乙酰環(huán)氧化酶（非活性）COOHOHCH3COOHsalicylic acid作為酰化劑作為酰化劑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位點作用位點加劇炎癥反應(yīng)促進血小板聚集，形成血栓導(dǎo)致發(fā)熱，及痛覺敏感解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n年來

11、的臨床應(yīng)用，證為有年來的臨床應(yīng)用，證為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥效的解熱鎮(zhèn)痛藥n現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)老藥新用途老藥新用途n用于于心血管系統(tǒng)疾的的預(yù)和用于于心血管系統(tǒng)疾的的預(yù)和治療治療抗心栓抗心栓n最近研還還證：對結(jié)腸腸有最近研還還證：對結(jié)腸腸有的預(yù)作用的預(yù)作用n其應(yīng)用用范不不被被拓其應(yīng)用用范不不被被拓解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)作用靶點作用靶點n不可逆的花不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制劑n抑制心血小抑制心血小中心栓素中心

12、栓素A2（TXA2）的合成）的合成n具有強效的具有強效的抗血抗血小板凝聚小板凝聚作用作用解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)不良反應(yīng)不良反應(yīng)n阿司匹林呈阿司匹林呈弱酸性弱酸性（pKa），解熱鎮(zhèn)痛），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，酐作用相對較血，但若作用比水楊酸鈉強，酐作用相對較血，但若大劑量或長期使用時仍大劑量或長期使用時仍對胃黏膜有刺激作用對胃黏膜有刺激作用，甚至引起出心。甚至引起出心。n另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜膜失去了前列腺素對它的保護作用失去了前列腺素對它的保護作用，造成胃，造成胃部心流減少，缺心而引起潰瘍。部心流減少，缺心而引起潰瘍。n游離羧

13、基儲在游離羧基儲在n 將將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）制成前藥（鹽、酰胺或酯）解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)貝諾酯貝諾酯n采用采用前藥原理前藥原理和和拼合原理拼合原理，將，將阿司匹林阿司匹林的羧基的羧基和和對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚的羥基進行縮合，得到的羥基進行縮合，得到貝諾酯貝諾酯n口服對胃無刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來口服對胃無刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來的兩個藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用的兩個藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用n酐作用較血，適合老人和兒童使用酐作用較血，適合老人和兒童使用OCOCH3COONHCOCH3貝諾酯，Benorilate撲炎痛協(xié)同前藥協(xié)同前藥（Mutual P

14、rodrug）解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)其它類似衍生物其它類似衍生物 COO-OCOCH3乙酰水楊酸鋁 Aluminum acetyl salicylate2AlOHCOO-OCOCH3賴氨匹林 Lysine AcetylsalicylateH3NCH(CH2)4NH3COO-+COO-OH（CH3）3NCH2CH2OH+水楊酸膽堿 Choline SalicylateFFCOOHOH二氟尼柳 Diflunisal，Dolobid解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)n在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團是產(chǎn)生抗炎作用的在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團，也是引起胃

15、腸道刺激的主要官能團重要基團，也是引起胃腸道刺激的主要官能團n降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺（Salicylamide）,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸也保留鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道幾乎無刺激性，但道幾乎無刺激性，但抗炎作用抗炎作用也基本消失。也基本消失。CONH2OH水楊酰胺 Salicylamide其它水楊酸衍生物其它水楊酸衍生物 水楊酰胺水楊酰胺解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)雙水楊酸酯雙水楊酸酯n將二分子水楊酸進行分將二分子水楊酸進行分子間酯化，得到子間酯化，得到（Salsalate）n口服后在胃中不分解，口服后在胃中不分解，而在腸道的性條件下而在腸道的性條件

16、下逐漸分解成兩分子水楊逐漸分解成兩分子水楊酸酸n幾乎無胃腸道的酐作用。幾乎無胃腸道的酐作用。OHCOOCOOH雙水楊酸酯 Salsalate，Disalcid 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)對乙酰氨基酚苯胺類苯胺類nN-(4-羥基苯基羥基苯基)乙酰胺乙酰胺n(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)n商產(chǎn)名：撲熱息痛商產(chǎn)名：撲熱息痛 HOHNO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺乙酰苯胺 n在在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺n具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱“退熱冰退熱冰”并在臨床上使用。并在臨床上使用。n其其毒性太大毒性太大n可可致出現(xiàn)升、

17、心紅紅白和黃黃可可致出現(xiàn)升、心紅紅白和黃黃n在臨床上已不用在臨床上已不用解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-非那西汀非那西汀n后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被被化后，藥藥作后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被被化后，藥藥作用增強而毒性降低，用增強而毒性降低，n在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin），），n對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，著，n曾廣泛用于臨床曾廣泛用于臨床n70年代發(fā)現(xiàn)年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可對腎有持續(xù)性的毒性并可可致胃腸及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，被各國陸續(xù)廢棄可致胃腸及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，被各國陸續(xù)

18、廢棄使用。使用。n我國在我國在1983年廢棄了該產(chǎn)的單方，于年廢棄了該產(chǎn)的單方，于2003年年6月月又停止了含有又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。的復(fù)方制劑的使用。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)- Paracetamoln1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥n良好的解熱鎮(zhèn)痛作用良好的解熱鎮(zhèn)痛作用n臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，經(jīng)等，n毒性低于毒性低于Phenacetin。HOHNO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)n在在paracetamol上市上市50年后，才發(fā)現(xiàn)它是年后，才發(fā)現(xiàn)它是phenacetin和和ace

19、tanilide的體內(nèi)代謝產(chǎn)物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物 乙酰苯胺acetanilide非那西丁phenacetinNHONHOOHOHNO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)葡萄糖醛酸結(jié)合物主要反應(yīng)主要反應(yīng) 引起高鐵血紅蛋白血癥, 溶血性貧血 引起血紅蛋白血癥、溶血的貧血，毒害肝細胞 N-乙酰基亞胺醌毒性代謝物GSH腎排泄 引起肝壞死、腎 衰竭 N-乙酰半胱氨酸HONOOHNHOHONHOONH2ONHONOHO肝蛋白ONONOHOSNHOOHONOHOSG主要反應(yīng)NHOGluOO ONHOOSHO硫酸酯主要反應(yīng)主要反應(yīng)乙酰苯胺對乙酰氨基酚非那西丁代謝代謝 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)作用特點作用特點n解熱

20、鎮(zhèn)痛作用與解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)相當(dāng)n無抗炎作用無抗炎作用n對對Aspirin有過敏的患者，對有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)合成合成Fe,HClAcOHHONH2HONO2HOHNO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)穩(wěn)定性穩(wěn)定性n空氣中穩(wěn)定空氣中穩(wěn)定n水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)值有關(guān)n在在pH6時為穩(wěn)定，半衰期為時為穩(wěn)定，半衰期為21.8年（年（25）n在酸性及性條件下，穩(wěn)定性較差。在酸性及性條件下，穩(wěn)定性較差。 HOHNO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)第 二 節(jié)非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥和

21、非甾體抗炎藥(3)炎癥n炎癥炎癥 n體對感感的一一預(yù)防制體對感感的一一預(yù)防制n 主要還現(xiàn)為紅腫，疼痛等主要還現(xiàn)為紅腫，疼痛等解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)炎癥的發(fā)展過程炎癥的發(fā)展過程（1 1）初期，釋放炎癥介質(zhì)）初期，釋放炎癥介質(zhì)（2 2）擴張心血）擴張心血（3 3）增加心血通透性和滲出液）增加心血通透性和滲出液（4 4）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用（5 5）結(jié)締組織細胞增生）結(jié)締組織細胞增生解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)抗炎藥物的作用抗炎藥物的作用n治療療原組織統(tǒng)疾治療療原組織統(tǒng)疾n如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)

22、節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等統(tǒng)疾炎等統(tǒng)疾解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)抗炎藥物的分類及發(fā)展抗炎藥物的分類及發(fā)展n始于始于19世紀末水楊酸鈉的使用，世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用一直作為抗炎藥物在臨床上使用n從從20世紀世紀40年代起抗炎藥物的近研年代起抗炎藥物的近研和開發(fā)得到迅速發(fā)拓和開發(fā)得到迅速發(fā)拓n主要包括：主要包括：n1、甾體消炎藥、甾體消炎藥，如可的松、強的松，如可的松、強的松 n2、解熱鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類，除苯胺類n3、非甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥n化學(xué)結(jié)

23、構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥體抗炎藥n現(xiàn)在所用的大部分非甾體消現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸烯酸環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶，而顯示消炎，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。抗風(fēng)濕作用。 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)非甾體抗炎藥與前列腺素非甾體抗炎藥與前列腺素n n前列腺素前列腺素是一類致熱物質(zhì)，其中前列腺素是一類致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2(PGE2)致熱作用致熱作用強。強。n前列腺素本身前列腺素本身致痛作用致痛作用較弱，但能增強其他致較弱，但能增強其他致痛物質(zhì)例如緩激肽、痛物質(zhì)例如緩激肽、5-羥色胺等

24、的致痛作用，羥色胺等的致痛作用，使疼痛加重。使疼痛加重。n另外，前列腺素也是一類另外，前列腺素也是一類炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)。n非甾體抗炎藥通過抑制非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶(COX)阻不前阻不前列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)非甾體抗炎藥的非甾體抗炎藥的分類分類n吡唑酮類吡唑酮類n鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類n吲哚乙酸類吲哚乙酸類n芳基烷酸類芳基烷酸類n1，2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類n選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制劑 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)重點學(xué)習(xí)藥物重點學(xué)習(xí)藥物n吡唑酮類吡唑酮類-羥布宗羥布宗n 鄰氨

25、基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類-甲芬那酸甲芬那酸n吲哚乙酸類吲哚乙酸類-吲哚美辛吲哚美辛n 芳基烷酸類芳基烷酸類-布洛芬布洛芬n 1，2-苯并噻唑類苯并噻唑類-吡羅昔康吡羅昔康n 選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制劑-塞來昔布塞來昔布 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)羥布宗羥布宗吡唑酮類吡唑酮類n4-丁基丁基-1-(4-羥基苯基羥基苯基)-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮n(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione) n羥基保泰松羥基保泰松NNOHOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-安替比林安替比林n1884

26、年合成安替比林（年合成安替比林（Antipyrine）n近研奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具近研奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具 有有解熱鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物的藥物NNONNO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-氨基比林氨基比林n在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基n 受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)n解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林更好解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林更好n 但作用稍慢但作用稍慢NNONNNON解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-淘汰氨基比林淘汰氨基比林n曾廣泛用于臨床曾廣泛用于臨床n 鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspiri

27、n和水楊酸鈉相似和水楊酸鈉相似nAntipyrine和和Aminophenazone都可引起白都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等細胞減少及粒細胞缺乏癥等n 各國相繼淘汰各國相繼淘汰NNONNNON解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-安乃近安乃近n在在Aminophenazone的分子中引入的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃最，得到安乃最n主要用于解熱主要用于解熱n毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥癥n水溶性大水溶性大，可以制成注射劑，可以制成注射劑NNONSOOO-Na+NNONSOOO-Na+解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)

28、現(xiàn)-保泰松保泰松n1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松的保泰松n作用類似作用類似氨基比林氨基比林 n解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強抗炎作用較強n臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)n毒酐作用毒酐作用較大較大n 胃腸道酐作用及過敏反應(yīng)胃腸道酐作用及過敏反應(yīng)n 對肝臟及心象有不良的影響對肝臟及心象有不良的影響NNOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-羥布宗羥布宗n1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的代謝物代謝物羥布宗羥布宗（Oxyphenbutazone）n 具有消炎抗風(fēng)濕作用具有消炎抗風(fēng)濕作用n 毒性低，

29、酐作用血毒性低，酐作用血NNOHOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)歷程發(fā)現(xiàn)歷程NNO安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃最metamizole sodiumNNONSOOO-Na+NNONNNO安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃最metamizole sodiumNNONSOOO-Na+NNONNNOO保泰松phenylbutazoneNNOHOO羥布宗羥布宗都具有吡唑酮的結(jié)構(gòu)都具有吡唑酮的結(jié)構(gòu)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)酸性酸性n3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的與化合物的酸性酸性有密切關(guān)

30、管有密切關(guān)管n 二羰基增強二羰基增強4-位的氫原子酸性位的氫原子酸性n 易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液NHNHRHOONHNHROO+ HNHNHROOH+ H解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)鑒別鑒別n酸水解后重重，呈酸水解后重重，呈芳伯胺芳伯胺反應(yīng)反應(yīng)n與亞亞酸鈉鈉液作用生成黃色重重與亞亞酸鈉鈉液作用生成黃色重重鹽鹽n與與b b-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀HNNHOH+NH2NH2HONHNH2HONNOOOHOOOHOH+解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 羥布宗oxyphenbutazone- 羥基保泰松-hydrophenylbutazon

31、e保泰松phenylbutazoneNNOONNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOOOHOHNNOOO-酮保泰松-ketophenylbutazoneNNOOOHGluNNOOGlu解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n 5-吡唑酮類藥物吡唑酮類藥物具有較證顯的解熱，鎮(zhèn)痛和具有較證顯的解熱，鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于升熱、鎮(zhèn)痛一定的抗炎作用，曾是臨床上用于升熱、鎮(zhèn)痛的較常用藥物。的較常用藥物。n由于該類藥物有的可引起白細胞減少及粒細胞由于該類藥物有的可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等缺乏癥等毒酐作用毒酐作用，例如安替比林、氨基比林，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。已被

32、淘汰。n臨床上仍在使用的藥物主要是臨床上仍在使用的藥物主要是安乃近安乃近 解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛作用迅速而強大作用迅速而強大 易溶于水，易溶于水，可制成注射液可制成注射液，對頑固性發(fā)熱有效，對頑固性發(fā)熱有效 但仍可引起粒細胞缺乏癥但仍可引起粒細胞缺乏癥,需需慎用慎用。 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 吡咯、異f唑環(huán)替代吡唑環(huán)有活性環(huán)戊烷、環(huán)戊烯烷無活性12345NNOOOH活性增加 ,CH3,NH2也有活性H,活性增加 , CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用, -羥基正丁基無活性, -酮基正丁基活性增加Cl,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)甲芬那酸甲芬那酸鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯

33、甲酸類nN-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基-苯甲酸苯甲酸n(2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic acid) OOHHN解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) n采用采用生物電子等重原藥生物電子等重原藥設(shè)計設(shè)計n以重原子取代以重原子取代Salicylic acid中氧原子的衍中氧原子的衍生物生物n較較Salicylic acid類藥物并無證顯的優(yōu)類藥物并無證顯的優(yōu)點點HOOOOOOHHN解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點n苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共共平苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共共平n 由于位阻由于位阻n可能更適合于抗炎藥物作用靶點的要求可能更適合

34、于抗炎藥物作用靶點的要求OOHHN解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝OOGluHNOHHNOHOOOOGluHNOHOOHHNHOOOHHN解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)同類藥物同類藥物nN-芳基鄰氨基苯甲酸類衍生物，均具有較強的消炎鎮(zhèn)芳基鄰氨基苯甲酸類衍生物，均具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，也稱為痛作用，也稱為滅酸類藥物。滅酸類藥物。n酐作用酐作用較多，主要是胃腸道障礙如惡于、嘔吐、腹瀉、較多，主要是胃腸道障礙如惡于、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥n臨床上已漸少用。臨床上已漸少用。OOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯

35、芬那酸meclofenamic acid氟芬那酸flufenamic acid氯芬那酸chlofenamic acid解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 OOHHNn重原子若以重原子若以O(shè)，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置置換，活性降低換，活性降低若將氨基移到羧基的若將氨基移到羧基的對位或間位，與對位或間位，與Salicylic Acid結(jié)構(gòu)相結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。似性降低，活性消失。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)吲哚美辛吲哚美辛 吲哚乙酸類吲哚乙酸類n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸n(1-(4-chl

36、orobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid) NOOHOOCl解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 5-羥色胺羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)學(xué)致痛物質(zhì)n5-羥色胺的體內(nèi)生物來源與羥色胺的體內(nèi)生物來源與色氨酸色氨酸（Tryptophan）有關(guān)）有關(guān)n風(fēng)濕疾患者體內(nèi)色氨酸代謝水共較升風(fēng)濕疾患者體內(nèi)色氨酸代謝水共較升NHNH2HONHHOOOHNH25-羥色胺serotonin色氨酸t(yī)ryptophan解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3) 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) n對吲哚乙酸類衍生物進行了近研對吲哚乙酸類衍生物進行

37、了近研n300多個吲哚類衍生物中得到多個吲哚類衍生物中得到Indometacin NOOHOOCl解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)作用機制作用機制n不能能抗不能能抗5-HT，不能糾正色氨，不能糾正色氨酸的異常代謝酸的異常代謝n偶然性偶然性n能抑制能抑制prostaglandins的生物合成的生物合成 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)酸性酸性 npKa = 4.5n幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液NOOHOOCl解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)水解性水解性n可被強酸或強水解可被強酸或強水解n 水溶液在水溶液在pH 28時較穩(wěn)定時較穩(wěn)定n室溫空氣中穩(wěn)定，但對、敏感室溫空氣

38、中穩(wěn)定，但對、敏感NOOHOOCl解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)吸收與代謝吸收與代謝n口服服吸迅速口服服吸迅速n23血時心藥濃溫達峰值血時心藥濃溫達峰值n與心血紅白升溫結(jié)合（與心血紅白升溫結(jié)合（97%）n酸性物質(zhì)（酸性物質(zhì)（pKa=4.5）n代謝失活，代謝失活，n 大大50%為去甲基衍生物為去甲基衍生物n 10%與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 NOOGluOOClNOOHOOClNOOHHOOClNHOOGluHONHOOHHONHOOHO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)作用特點作用特點n強力強力的鎮(zhèn)痛消炎藥的鎮(zhèn)痛消炎藥n 為保泰松的為保泰松的25

39、倍倍 n 解熱作用強于解熱作用強于Aspirin和和Paracetamol n 鎮(zhèn)痛作用為鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的的10倍倍n治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎n具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大n 對肝功能和造心管系也有影響。對肝功能和造心管系也有影響。n 毒酐作用較大毒酐作用較大解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)同類藥物 n齊多美辛齊多美辛為為indomethacin中氯原子以疊重基中氯原子以疊重基取代的化合物，比取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用的抗炎作用強，且毒性較低。強，且毒性較低。n舒林酸舒林酸臨床使用時，起效慢，作

40、用持久，酐作臨床使用時，起效慢，作用持久，酐作用血，耐受性較好用血，耐受性較好舒林酸sulindac齊多美辛zidometacinOHFOSONOHOOON3解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)合成合成NOClONHNNOOHHNNH2ONH2ONOOClOHONOClONH2ClOClN1.NaNO2,HClOHOOHA cHCl2.SnCl2解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)布洛芬布洛芬芳基烷酸類芳基烷酸類na a-甲基甲基-4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯乙酸苯乙酸n(a a-methyl-4-(2-methylpropyl) benzeneacetic acid)n別名：異丁苯丙酸別名：異丁苯丙酸

41、 OOH解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)n近研某些植物生長刺激素時，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和近研某些植物生長刺激素時，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用。具有抗炎作用。 OOH4-異丁基苯乙酸ibufenacOOHOOH布替布芬butibufen布洛芬布洛芬消炎作用增強消炎作用增強毒性降低毒性降低首先應(yīng)用于臨床首先應(yīng)用于臨床大劑量服用時使大劑量服用時使谷草轉(zhuǎn)氨酶增升谷草轉(zhuǎn)氨酶增升致潰瘍作用較輕致潰瘍作用較輕 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)代謝代謝 n主要代謝產(chǎn)物為主要代謝產(chǎn)物為S（）（）-構(gòu)型構(gòu)型nR（）異構(gòu)體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為（）異構(gòu)體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S（）（）

42、-異異構(gòu)體構(gòu)體n在體內(nèi)這兩一異構(gòu)體生物活性為等價的在體內(nèi)這兩一異構(gòu)體生物活性為等價的 OOHOHOHOOOHOOOHHOOOHOOHOHOOHHO () isomer major () isomer()ibuprofen解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)合成合成 OHOHO1.NaOH2.HClOOOONa-CA lCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaCH2CHCH3CH3COCl1.AgNO3,OH2.HDarzen縮合縮合解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)類似藥物類似藥物名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3

43、OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗

44、炎藥(3)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系nAr為一共平結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)。為一共平結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)。n羧基與芳香環(huán)羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的基的位有一個甲基位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用。持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用。n在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入一個在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入一個疏水基團疏水基團，可以，可以在羧基的對位或間位活性均有所加強。在羧基的對位或間位活性均有所加強。n在芳環(huán)的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一在芳環(huán)的對

45、位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個服電子基團，如個服電子基團，如F, Cl等，可以加強抗炎活性。等，可以加強抗炎活性。ArOOHXS構(gòu)型對位也可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等引入甲基或乙基非共平面間位F，Cl，活性增強解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)萘普生萘普生 萘丁美酮萘丁美酮 OOOHHOO萘丁美酮nambumetonen萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾體抗炎藥非酸性非甾體抗炎藥n胃腸道刺激作用血胃腸道刺激作用血n體內(nèi)被代謝成體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而起效甲氧基萘乙酸而起效n生物前體藥物生物前體藥物成功設(shè)計的用例成功設(shè)計的用例 萘普生萘普生解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉芳

46、基乙酸芳基乙酸 類類n2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸鈉苯乙酸鈉n(sodium 2-(2,6-dichlorophenyl) aminobenzeneacetic acid) ONaNHClClO與芳基烷酸類的區(qū)別？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)空間結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)n兩個間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯兩個間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯乙酸中的苯環(huán)乙酸中的苯環(huán)非共共平非共共平n有利于非甾體抗炎藥與環(huán)氧酶的活性部有利于非甾體抗炎藥與環(huán)氧酶的活性部分結(jié)合分結(jié)合 ONaNHClClO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)作用機制作用機制n它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱功能，活性升它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱功能

47、，活性升 n作用制：作用制：n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸環(huán)氧酶管系環(huán)氧酶管系，可致，可致prostaglandins和心血小生成的減少。和心血小生成的減少。n抑制抑制脂氧酶脂氧酶，該酶能可致白三烯的生成，特，該酶能可致白三烯的生成，特別對白三烯別對白三烯B4的抑制作用更強。的抑制作用更強。n抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的的釋放和刺激花生四烯酸的攝入，結(jié)果可致花生四烯酸數(shù)量的減少攝入，結(jié)果可致花生四烯酸數(shù)量的減少 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PG

48、E2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位點作用位點加劇炎癥反應(yīng)促進血小板聚集，形成血栓導(dǎo)致發(fā)熱，及痛覺敏感作用強作用強解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)合成合成 NaOHClClNO AlCl3ClCH2COClOHClClONaONHClClNH2HNClCl解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)吡羅昔康吡羅昔康 昔康類昔康類n2-甲基甲基-4-羥基羥基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物n(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-di

49、oxide)n別名炎痛昔康別名炎痛昔康 SNNHNOOHOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)n為了得到為了得到不含羧酸不含羧酸的的抗炎藥抗炎藥n20世紀世紀70年代，年代，Pfizer公司，篩選了不公司，篩選了不同結(jié)構(gòu)的同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化苯并雜環(huán)化合物合物后而得到的一類后而得到的一類抗炎藥抗炎藥SNNHNOOHOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)酸性酸性NHNSNO-OOOSNOHNHONOOH+NHOSNOOONSNONOHNOO酸性烯醇羥基酸性烯醇羥基解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)作用機制作用機制n抑制多核白細胞向炎癥抑制多核白細胞向炎癥部位遷移和抑制這些細部位遷移和抑制這些細胞中溶酶

50、體酶的釋放胞中溶酶體酶的釋放n抑制誘可心血小的聚集抑制誘可心血小的聚集n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸環(huán)氧酶環(huán)氧酶的活性，的活性，n從而從而抑制抑制prostaglandins的生物的生物合成合成。 SNNHNOOHOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)代謝代謝OOSNOHNHONOOSNOHNHONOHOHOSNOHNHONOSNNNOOOSNOHOHOOOSNOOOSNHOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)合成合成 NNH2SNOOOOODMFClCH2COOC2H5SNNaOOONaOH(CH3)2SO4C2H5ONaSNHOOOHOOSNOHNHONOOSNOHOOOO解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

51、(3)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系nR1為甲基時，活性強為甲基時，活性強n而而R則可以是芳核或芳雜環(huán)則可以是芳核或芳雜環(huán)SNOHR1NROOOoxicams解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)同類藥物同類藥物舒多昔康sudoxicam依索昔康isoxicam噻吩昔康tenoxicam美洛昔康meloxicamHSNOHNONSOONHSNOHONSOOHSNOHNOONOOHSNOHNONSOO環(huán)系電子等排體的應(yīng)用環(huán)系電子等排體的應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制劑 n吡唑酮類吡唑酮類n鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類n吲哚乙酸類吲哚乙酸類n芳基烷酸類芳基烷酸類n1 1，2-2-苯并

52、噻嗪類苯并噻嗪類n選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制劑 共同的副作用：共同的副作用：胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制劑 n前列腺素前列腺素是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，當(dāng)細胞膜受到損是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，當(dāng)細胞膜受到損傷時，便可釋放傷時，便可釋放prostaglandins。n體內(nèi)的花生四烯酸（體內(nèi)的花生四烯酸（AA）經(jīng)環(huán)氧化酶（）經(jīng)環(huán)氧化酶（COX）的作用轉(zhuǎn)化為的作用轉(zhuǎn)化為prostaglandins。n非甾體抗炎藥的作用制主要是非甾體抗炎藥的作用制主要是抑制抑制COX，減，減少了少了prostaglandins的合成，從而起到了抗炎的合成，從而起到了抗炎的作

53、用。的作用。n最年來發(fā)現(xiàn)，最年來發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩一異構(gòu)體儲在，即至少有兩一異構(gòu)體儲在，即COX-1和和COX-2n經(jīng)典的非甾體抗炎藥的抗炎作用是經(jīng)典的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了抑制了COX-2，不良反應(yīng)則是抑制了，不良反應(yīng)則是抑制了COX-1 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)花生四烯酸的代謝途徑花生四烯酸的代謝途徑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位點作用位點加劇炎癥反應(yīng)促進血小板聚集，形成血栓導(dǎo)致發(fā)熱，及痛覺敏感解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)COX-1和

54、COX-2nCOX-1和和COX-2是一一結(jié)合在細胞膜上的心紅糖紅白，是一一結(jié)合在細胞膜上的心紅糖紅白，分子量在分子量在71ku左右。左右。都能將花生四烯酸氧化成都能將花生四烯酸氧化成PGG2，并轉(zhuǎn)化為并轉(zhuǎn)化為PGH2，nCOX-1和和COX-2屬于屬于不同的基因還達不同的基因還達。n COX-1：基礎(chǔ)性：基礎(chǔ)性 COX-2：誘可性的：誘可性的nCOX-1在正常在正常靜態(tài)條件下靜態(tài)條件下就儲在與胃腸道、腎臟和心就儲在與胃腸道、腎臟和心栓烷栓烷A2合成的促進，有保護胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟心合成的促進，有保護胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟心流和促進心血小聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用。流和促進心血小聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用

55、。nCOX-2在正常組織細胞內(nèi)的活性極低，只有受到外來在正常組織細胞內(nèi)的活性極低，只有受到外來刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素等的等的誘可下誘可下，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和其，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和其它某些細胞中大量它某些細胞中大量產(chǎn)生產(chǎn)生。nCOX-2通過對通過對PG合成的促進作用，介可疼痛、炎癥和合成的促進作用，介可疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)發(fā)熱等反應(yīng) 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-1（COX-1）組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2（COX-2）誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。 環(huán)環(huán)氧氧化化酶酶解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(3)選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制劑n非甾體