1、精選ppt第一節 概述一、含義：大環內酯類抗生素一、含義：大環內酯類抗生素(Macrolides antibiotics) 是以一個大環內酯為母體通過是以一個大環內酯為母體通過羥基，以苷鍵和羥基，以苷鍵和13個分子的糖相聯結的一個分子的糖相聯結的一類抗生物質。類抗生物質。大環內酯，或稱巨環內酯，這個大環亦是連結大環內酯，或稱巨環內酯，這個大環亦是連結一個或多個脫氧糖（多是紅霉糖及脫氧糖胺）一個或多個脫氧糖（多是紅霉糖及脫氧糖胺）的內酯環，內酯環可以是由的內酯環，內酯環可以是由12、14、15或或16個單元組成。個單元組成。 精選ppt二、分類二、分類（一）多氧大環內酯抗生素（一）多氧大環內酯抗

2、生素l14元大環內酯類，包括元大環內酯類，包括紅霉素紅霉素(erythromycin)、竹桃霉素、竹桃霉素(oleandomycin)、克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素、地紅霉素(dirithromycin)、泰利霉素泰利霉素(telithromycin)和和喹紅霉素喹紅霉素(cethromycin)等。等。l15元大環內酯類，包括元大環內酯類，包括阿奇霉素阿奇霉素(azithromycin)。l16元大環內酯類包括麥迪霉素元大環內酯類包括麥迪霉素(medecamycin)、乙酰麥迪、乙酰麥迪霉素霉素(acetylmed

3、ecamycin)、吉他霉素、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰、乙酰吉他霉素吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素、交沙霉素(josamycin)、螺、螺旋霉素旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、羅他霉素羅他霉素(rokitamycin)等。等。精選pptOH3COHCH3OCH3OOOHCH3OH3COHH3CCH3OOHCH3OCH3OHOErythromycin ANH3CCH3CH3CH32紅霉素紅霉素精選ppt竹桃霉素竹桃霉素精選pptOOH3COOHH3CCH3CH3HCOONH3CCH3HOCH3

4、OOHCH3OHCH3OOOOOCH3OCH3HOH3C泰利霉素泰利霉素Telithromycin精選pptOOHCH3OOHH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OOCH3CH3NH3CCH3Leucomycin A1HCOCH3OOHCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OCH3ONCH3HCOOCH3Midecamycin A1H3CCH3麥迪霉素麥迪霉素 吉他霉素吉他霉素精選pptOCH3ORH3COH3COCHOONCH3Spiramycin IR = HSpiramycin IICH3CH3R = COCH3Spiramycin IIIOOCH3NCH3H3COR

5、 = COCH2CH3HOOOHOHCH3CH3O乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 精選pptH3COOH3COHOOCH3CH3ORCH3OHNH3CCH3OHOOR =OOCH3OCH3CH3CH3OHCO交沙霉素交沙霉素 Josamycin一般認為：大環內酯類抗生素與大環內酯類抗生素與50S50S核糖體亞單位可逆性地結合，阻斷肽鏈的延伸核糖體亞單位可逆性地結合，阻斷肽鏈的延伸 MLSMLSB B類抗生素對類抗生素對50S50S核糖體亞基結合位點的拓模式核糖體亞基結合位點的拓模式 精選ppt（二）多烯大環內酯類抗生素（二）多烯大環內酯類抗生素 結構特征：結構特征：26-28元大環內酯。也可以根據元

6、大環內酯。也可以根據共軛雙鍵的數量進行分類。共軛雙鍵的數量進行分類。 作用機理：與真菌細胞膜的固醇類成分結作用機理：與真菌細胞膜的固醇類成分結合，從而改變細胞膜的通透性，導致致病合，從而改變細胞膜的通透性，導致致病菌的死亡。菌的死亡。 無抗細菌活力，有抗酵母、霉菌和絲狀真無抗細菌活力，有抗酵母、霉菌和絲狀真菌的活力。菌的活力。精選ppt精選ppt（三）蒽沙大環內酯類抗生素（三）蒽沙大環內酯類抗生素 環橋類抗生素，其脂肪鏈的結構和立體化環橋類抗生素，其脂肪鏈的結構和立體化學與大環內酯類相似。如利福霉素。（一學與大環內酯類相似。如利福霉素。（一個脂及鏈橋經過酰胺鍵與芳香基團平面兩個脂及鏈橋經過酰胺

7、鍵與芳香基團平面兩個不相鄰位置相連接）個不相鄰位置相連接） 抗菌作用強大。對抗菌作用強大。對G G+ +菌和某些菌和某些G G- -菌、支原體菌、支原體等有較強的作用。等有較強的作用。精選ppt大環內酯類抗生素大環內酯類抗生素的結構特性的結構特性 1 1、化學結構差異大，但其抗菌機制和細菌耐藥化學結構差異大，但其抗菌機制和細菌耐藥性機制非常相似；性機制非常相似； 2 2、抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是葡抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效；球菌有效； 3 3、這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有

8、效；這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有效； 4 4、革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，但革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏感；某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏感；精選ppt5 5、對胃酸很不穩定，對胃酸很不穩定，pH4pH4時幾乎無抗菌活性；時幾乎無抗菌活性；6 6、血藥濃度較低，組織（如肺、痰、皮下組織、血藥濃度較低，組織（如肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等）中濃度相對較高，不易透過膽汁、前列腺等）中濃度相對較高，不易透過血腦屏障；血腦屏障；7 7、主要經膽汁排泄，對膽道感染效果好。主要經膽汁排泄，對膽道感染效果好。精選ppt新大環內酯類新

9、大環內酯類 本類藥物的特點有：本類藥物的特點有：對胃酸穩定，對胃酸穩定，口服生物利用度高；口服生物利用度高；血藥濃度高，組血藥濃度高，組織滲透性好；織滲透性好；半衰期較長，用藥次數半衰期較長，用藥次數少；少；抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和某些抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和某些細胞內衣原體的抗菌活性增強；細胞內衣原體的抗菌活性增強；對金對金葡菌、化膿性鏈球菌具有良好的抗生素葡菌、化膿性鏈球菌具有良好的抗生素后效應；后效應；不良反應較天然品少而輕不良反應較天然品少而輕。精選ppt第二節第二節 紅霉素紅霉素 1結構結構 紅霉素是紅霉素是由紅霉內酯與由紅霉內酯與去氧氨基己糖去氧氨基己糖( (desosamme)

10、)和紅霉糖縮合和紅霉糖縮合而成的堿性苷。而成的堿性苷。紅霉素紅霉素 erythromycin紅霉素是由紅色鏈絲菌培養液中紅霉素是由紅色鏈絲菌培養液中分離出來的一種抗生素，分離出來的一種抗生素，1952年年發現，發現，1953年首次上市。年首次上市。精選ppt種類種類 包括包括A、B和和C、D、E 三者的差別三者的差別 A：C-12= -OH C-3= -OCH3 B：C-12= -H C-3= -OCH3 C：C-12= -OH C-3= -OH精選ppt2、物理性質o 為白色或類白色的結晶或粉末。無臭，味苦。為白色或類白色的結晶或粉末。無臭，味苦。o 紅霉素是一個堿性化合物，能和無機或有機酸

11、類形紅霉素是一個堿性化合物，能和無機或有機酸類形成在水中溶解度較大的鹽類。成在水中溶解度較大的鹽類。o 紅霉素堿可以有三種不同的結晶形式：紅霉素堿可以有三種不同的結晶形式：o 它們的結晶水含量和熔點都各不相同，其中有兩個它們的結晶水含量和熔點都各不相同，其中有兩個晶形的熔點為晶形的熔點為130-132，另一個為，另一個為190-192。o 風干紅霉素含水量為風干紅霉素含水量為7-10。當晶體完全失水后，。當晶體完全失水后，就變成無定形粉末，但仍不失去活性。就變成無定形粉末，但仍不失去活性。精選ppt3、溶解性和穩定性、溶解性和穩定性 紅霉素堿易溶于醇類、醚、丙酮、氯仿和紅霉素堿易溶于醇類、醚、

12、丙酮、氯仿和醋酸乙酯、醋酸戊酯，不易溶于水。醋酸乙酯、醋酸戊酯，不易溶于水。 因此工業上利用此性質加溫至因此工業上利用此性質加溫至4555并并保溫，保溫，使紅霉素堿從水中析出結晶。使紅霉素堿從水中析出結晶。 干燥條件比較穩定。在干燥條件比較穩定。在pH6-8水溶液中也較水溶液中也較為穩定。為穩定。精選ppt 4 化學性質化學性質 紅霉素在堿性條件下，內酯環易破裂，加酸后，紅霉素在堿性條件下，內酯環易破裂，加酸后，也不再成環。也不再成環。精選pptdTDP = 脫氧胸苷二磷酸，脫氧胸苷二磷酸，erythronolide = 紅霉內酯，紅霉內酯，mycarose = 碳霉糖，碳霉糖，desosam

13、ine =脫氧紅霉糖胺脫氧紅霉糖胺2.7.1.1 = 己糖激酶，己糖激酶，2.7.1.2 = 葡萄糖激酶，葡萄糖激酶，5.4.2.2 = 葡葡萄糖磷酸變位酶，萄糖磷酸變位酶，2.7.7.24 = 葡萄糖葡萄糖-1-磷酸胸苷酰基轉磷酸胸苷酰基轉移酶，移酶，4.2.1.46 = dTDP-葡萄糖葡萄糖-4,6-脫水酶，脫水酶，2.3.1.94 = 紅霉內酯合酶紅霉內酯合酶紅霉素生源結構圖：精選ppt一、一、 生產菌種生產菌種 一、一、 生產菌種生產菌種 菌種特征：菌種特征： 紅霉素鏈霉菌在合成瓊脂培養基紅霉素鏈霉菌在合成瓊脂培養基上生長的菌落，是由淡黃色變為微帶褐的紅色上生長的菌落，是由淡黃色變為

14、微帶褐的紅色 菌種選育：快中子效果最好。菌種選育：快中子效果最好。 側重抗噬菌體菌株的選育。側重抗噬菌體菌株的選育。精選ppt二、二、 發酵工藝及控制要點發酵工藝及控制要點 砂土孢子砂土孢子母斜面母斜面子斜子斜面面種子罐種子罐繁繁殖罐殖罐發酵罐發酵罐發酵液發酵液提煉提煉 紅霉素發酵一般采用孢子懸液接入種子罐，紅霉素發酵一般采用孢子懸液接入種子罐，經二級種子擴大培養后移入發酵罐、利用經二級種子擴大培養后移入發酵罐、利用分批補料的方式，進行發酵生產。分批補料的方式，進行發酵生產。精選ppt(1)(1)培養基培養基 碳源：發酵培養基最適碳源是蔗糖，各種碳源的碳源：發酵培養基最適碳源是蔗糖，各種碳源的效果大小的順序為，蔗糖葡萄糖淀粉糊精。效果大小的順序為，蔗糖葡萄糖淀粉糊精。采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果與使用蔗采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果與使用蔗糖是相似的。糖是相似的。 氮源：黃豆餅粉、玉米漿比較好。氮源：黃豆餅粉、玉米漿比較好。 前體：丙酸，流加正丙醇，如表前體：丙酸，流加正丙醇，如表5-5. 無機鹽：鐵鹽有抑制作用。以無機鹽：鐵鹽有抑制作用。以P、Mg為最主要，為最主要，對促進前體的生長和生物合成有顯著影響。對促進前體的生長和生物合成有顯著影響。精選ppt三、 提