1、.CTD格式需要ANDA研發(fā)階段的信息一覽表CTD章節(jié)標題內容3.2.P.1制劑的描述和成分1. 劑型的描述; 2. 成分：列出劑型的所有成分、每個成分的量（包括其范圍，是否超過該給藥途徑的IIG限量？）、在藥品中所起的作用和參考的質量標準（如簡略的專論或生產商的規(guī)格標準）；3. 使用的容器及其密閉系統(tǒng)；4. 是否存在該配方和RLD治療等效方面的潛在區(qū)別？如果有，請描述。3.2.P.2藥物開發(fā)提供包括以下節(jié)內容的完整研發(fā)報告。3.2.P.2.1藥物組分3.2.P.2.1.1原料藥提供可能影響制劑特征的原料藥的物化特性（如水分、溶解性和pH值、多晶型*、穩(wěn)定性、流動性和顆粒度等特征），并對此進行

2、詳細說明（確定哪些特性是影響制劑產品工藝、性能的關鍵因素并說明）。其中，多晶型應包括以下信息：l 說明藥物固體常見的多晶型及其多晶型特性（溶解性的異同）；l 說明多晶型現象對原料藥和制劑的影響（對穩(wěn)定性、溶出度、生物等效性的影響；對制劑產品生產的影響；對制劑穩(wěn)定性的影響）。3.2.P.2.1.2賦形劑1. 提供并討論原料藥與輔料之間的相容性試驗；2. 提供賦形劑的選擇依據、濃度、以及可能影響制劑產品性能特性的討論。3.2.P.2.2制劑 3.2.P.2.2.1配方開發(fā)1. 應提供制劑開發(fā)的簡短概要，要考慮到擬定給藥途徑和使用方法；2. 應討論臨床配方與3.2.P.1中描述的配方（如成分）的區(qū)別

3、；3. 適當的話，應適當討論體外研究（如溶出度）的對比結果或體內研究（如生物等效性）的對比結果；4. 提供制劑產品應具有的屬性，以及其說明；5. 提供制劑產品的這些特征是如何設計的；6. 提供最終配方的優(yōu)化信息。3.2.P.2.2.2超過范圍的說明應說明3.2.P.1中描述的配方中任何成分超過范圍的合理性。3.2.P.2.2.3物化和生物特性應介紹與制劑性能相關的參數，如pH、離子濃度、溶出度、再分散性、重組性、粒度分布、聚合、多形態(tài)、流變性、生物活性或效價、和/或免疫活性。3.2.P.2.3生產工藝的開發(fā)1. 提供選擇最后確定工藝的解釋,尤其是關鍵點；2. 生產工藝（單元操作）是如何影響產品

4、質量的？3. 怎樣確定、監(jiān)控和/或控制關鍵工藝參數？4. 本工藝中單元操作放大的經驗是什么？5. 討論臨床批次生產工藝與3.2.P.3.3中描述工藝之間的可能影響產品性能的區(qū)別。3.2.P.2.4容器密閉系統(tǒng)1. 提供容器密閉系統(tǒng)必須有的特定屬性，為了確保制劑產品的性能；2. 討論用于制劑貯存、運輸（海運）、使用的容器密封系統(tǒng)（詳細資料見3.2.P.7）的適宜性和制劑產品的使用。在討論中，應考慮：如材料選擇、防潮和避光、材料成分與制劑成分的相容性（包括容器的吸附和溶解）、材料安全性和性能（當作為制劑的一部分存在，劑量設施的劑量傳遞重現性）。3.2.P.2.5 微生物特征適當的話，討論制劑的微生

5、物特征，包括對非無菌產品不進行微生物實驗的理由和含有抗菌防腐劑的產品中防腐劑系統(tǒng)的選擇和有效性。ICH-M4，請參見/LOB/media/MEDIA556.pdf QOS實例相關部分的詳細情況，請參見附件1。*：由于我公司擬定申報產品的原料藥存在多晶型現象，所以在研究過程中，應考慮多晶型對原料藥及制劑產品的影響。FDA現有指南文件ANDA：藥物固體多晶型化學、生產和控制信息/cder/guidance/7590fnl.htm，請按照指南的要求對多晶型進行考慮。*;附件1：QOS實例2.3.P 制劑產品2.3.P.1 制劑產品的

6、描述和成分制劑產品包括哪些組分和成分？每個賦形劑的作用？制劑產品中每個賦形劑的定量組分和功能如下：成分功能重量/片% (w/w)Ersatzine, USP Active 2.00 mg 0.83 Lactose Monohydrate, NF Filler 160.00 mg 66.67 Microcrystalline Cellulose, NF Filler 61.61 mg 25.67 Povidone, NF Binder 7.20 mg 3.00 Crospovidone, NF Disintegrant 7.20 mg 3.00 Magnesium Stearate, NF Lu

7、bricant 1.20 mg 0.50 FD&C Blue #2 Colorant 0.80 mg 0.33 Purified Water Granulation Solvent* Total Weight 240.0 mg * 與生產過程無關是否有賦形劑超過該給藥途徑的IIG限量？所有賦形劑全部低于該給藥途徑的IIG限量。成分每單位Ersatzine片的總量, 2 mg IIG 限度 Lactose Monohydrate, NF 160.00 mg 889.42 mg Microcrystalline Cellulose, NF 61.61 mg 1385.3 mg Povido

8、ne, NF 7.20 mg 49.55 mg Crospovidone, NF 7.20 mg 300 mg Magnesium Stearate, NF 1.20 mg 400.7 mg FD&C Blue #2 0.80 mg 21 mg 是否存在該配方和RLD治療等效方面的潛在區(qū)別？不存在，擬訂的配方和RLD都是由符合IR固體口服制劑設計的標準賦形劑組成。我們的開發(fā)研究也顯示了這些差異對產品的治療等效或穩(wěn)定性是不重要的。我們的賦形劑-活性物質相容性研究沒有顯示任何不相容。根據藥品說明書，RLD包含以下成分。下表列出了我們推斷的賦形劑的功能。參考藥（RLD）擬訂仿制藥功能Cell

9、ulose Microcrystalline Cellulose 填充劑Povidone 粘合劑（消毒防腐劑）Corn Starch Crospovidone 崩解劑 Lactose Monohydrate Lactose Monohydrate 填充劑Magnesium Stearate Magnesium Stearate 潤滑劑FD&C Blue #2 FD&C Blue #2 著色劑 2.3.P.2 藥物開發(fā)我們對該產品的開發(fā)過程包括為下列連續(xù)階段（每個階段的詳細摘要請參考問題的回復） 對參考藥的分析確定了目標產品的概況（2.3.P.2.2），包括速溶、產品質量和等同性

10、的其他方面。 將確定原料藥顆粒度和晶型的特征作為影響制劑性能的是對產品性能起關鍵作用的物理因素。 為了達到確定的目標產品物理因素(2.3.P.2.2)列表是必須的。 由于低劑量API含量均勻度和流動性差的需要，選擇濕法制粒工藝(2.3.P.2.3)。 因為活性成分量小于1%，我們選擇了確定的一系列已知賦形劑以提供濕法制粒的藥物可接受片。 我們評估了這些賦形劑和活性成分之間的相容性，沒有發(fā)現不相容的證據。 在工藝開發(fā)階段，確定了生產步驟和控制每個機械因素的關鍵工藝參數 (2.3.P.2.3)。 在配方優(yōu)化期間(2.3.P.2.2)，我們將崩解劑限度和均勻度確定為關鍵因素，并且將此增加到機械因素列

11、表中。在此階段，我們擬定了配方合成的設計空間。 圖表1概述了我們控制確定的期望質量的機械因素的工藝見解（原輔料和生產過程階段）。2.3.P.2.1 藥物組分2.3.P.2.1.1 原料藥原料藥的哪些特征或物理化學性質影響制劑產品的開發(fā)、生產或性能？在產品的開發(fā)中，考慮的原料藥特征如下：原料藥的溶解性和它的pH值。原料藥的多晶型。原料藥的穩(wěn)定性。原料藥微粉的流動性。原料藥的顆粒度。溶解性2.3.S.1節(jié)概述了溶解性數據。根據生物藥分類系統(tǒng)（BCS），Ersatzine屬于難溶類藥品。在低pH值條件下具有最高溶解度，低pH值促使速溶，因此藥品在抵達腸道之前就能釋放和吸收，腸道的高pH值降低了藥品的

12、溶解性和溶解速度。晶型在2.3.S.1節(jié)對原料藥的晶型進行了討論。因為晶型II的穩(wěn)定性試驗顯示晶型II明顯不如晶型I穩(wěn)定，原料藥晶型I的存在對于產品質量是關鍵的。我們評估了溶出度試驗是否能區(qū)別產品中的晶型，和晶型的改變是否能影響生物等效性。圖1證明了當原料藥的兩種晶型都被微粉到同樣的顆粒度(D90 = 30 m)時，原料藥中較不穩(wěn)定晶型（Form II）比較穩(wěn)定晶型（Form I）有更快的溶解性。通過f2方法的溶解性概況比較能夠區(qū)別原料藥的兩種晶型。因為我們使用了較穩(wěn)定晶型。原料藥在制粒媒介中的溶解性低，并且不能承受巨大的機械壓力，在生產工藝中的多晶型轉變風險低。在工藝開發(fā)中，我們使用了f2方

13、法比較了溶解性概況，并沒有發(fā)現在所有研究的工藝條件下形成晶型II的證據。使用f2方法的溶解性試驗將用于工藝放大以支持隨后工藝的改變。向快速溶解的晶型II的轉化沒有改變藥物的生物利用度，因為緩慢溶解的RLD已經與口服溶液是生物等效的（可以認為口服溶液代表無限快的溶解形式）。結合我們的工藝開發(fā)經驗，得出單點溶出度規(guī)格（與USP專論一樣）適合于放行測試的結論。圖1:用USP規(guī)定的設備2在50 rpm和pH 4.5條件下，用含有不同晶型原料藥生產的產品的溶出度概況。穩(wěn)定性試驗文獻研究：有ersatzine在不同反應條件下的熱、水解和光化學的加速降解的文獻報告。試驗顯示了原料藥的光敏性是對穩(wěn)定性最不利的

14、因素和ersatzine片的主要降解路徑。Sponsor Study：我們評估了原料藥晶型I和II。在加速試驗條件下（40oC/75% RH），晶型II比晶型I降解的更迅速，晶型II中降解雜質RC2是晶型I中的兩倍(詳細情況參考3.2.P.2.1.1)。流動性原料藥的流動性差和微粉原料藥結塊并在設備上的粘附趨勢使我們選擇使用濕法工藝，而不是直接壓片。顆粒度因為原料藥本身的低溶解性，原料藥的顆粒度是影響溶解性的潛在關鍵因素。圖2說明了顆粒度對制劑產品溶出度的重要作用。因此我們推斷原料藥中活性成分的顆粒度應是確定溶出度的重要因素?？赡芡ㄟ^再結晶或在制粒過程中結塊改變原料藥的顆粒度。圖2：用USP規(guī)

15、定的設備2在50 rpm和pH 4.5條件下，用含有不同顆粒度(D90)原料藥生產的產品的溶解概況。2.3.P.2.1.2 賦形劑支持賦形劑和原料藥之間相容性的證據？在RLD產品中發(fā)現了賦形劑乳糖、硬脂酸鎂和微晶纖維素，因此假定這些賦形劑與原料藥是相容的。對這種假設進行了一系列的相容性篩選試驗。將裝有200mg原料藥-賦形劑混合物（原料藥和賦形劑按照1：100的比例物理混合）的密閉西林瓶放入75% RH和50 °C的烘箱3周。不同賦形劑在3個星期內的相容性試驗顯示了主要降解路徑與賦形劑的相互作用無關。賦形劑/等級Ersatzine含量 (%) 雜質RC2 (%) 雜質RC3 (%)

16、No Excipient (Control) 97.0 0.11 0.12 Microcrystalline Cellulose 98.0 0.10 0.13 Povidone 98.0 0.09 0.12 Lactose Monohydrate 96.5 0.15 0.10 Magnesium Stearate 97.2 0.09 0.11 Crospovidone 97.1 0.08 0.10 在超過規(guī)定的時間和溫度條件下，沒有在處理溶液（水）中發(fā)現原料藥的降解產物。2.3.P.2.2 制劑制劑產品應具有什么特性？IR產品將有以下屬性：快速和完全溶解每個藥片中的活性成分的精確數量穩(wěn)定性純度

17、可接受藥片的特征以上羅列的是我們產品的質量定義。含量、穩(wěn)定性、純度和含量均勻度是所有產品必需的屬性。其他屬性的選擇原因是：可接受藥片的特征藥片的外觀和感覺必須要滿足消費者對藥片的期望。速溶RLD產品迅速溶解。USP專論顯示RLD的溶出度是在pH 4.5的IR緩沖條件下在30分鐘內立即釋放。RLD與口服溶液的藥代動力學（從FOI中獲得的信息，參考圖4）相似。兩個因素都顯示了速溶是配方設計的目標。基于RLD產品與口服溶液的生物等效性，速溶應確保生物等效的產品。圖3: 用USP規(guī)定的設備2在50 rpm和一定的pH條件下，RLD溶出度 time (hrs) 圖4：公開數據證明了RLD與口服溶液具有相

18、似的藥代動力學。該圖包括了12次檢測的平均值。制劑產品的這些特征是如何設計出來的？作為工藝的開發(fā)目標，我們確定了能確保制劑產品質量的以下屬性：產品中原料藥的顆粒度產品中原料藥的晶型產品中原料藥的含量產品中原料藥的含量均勻度產品中崩解劑的限度產品中崩解劑的含量均勻度片子脆碎度片子硬度降解產物限度產品密閉容器的避光性不是要直接測量以上所有屬性，有些可以間接通過對原輔料的檢測和圖表1中描述的生產工藝來控制。圖表1：描述了達到期望產品質量的方法。原輔料的選擇和生產工藝的設計確定了產品必須要達到期望質量的屬性。在我們的檢測過程中，用紅色字體顯示最終產品的檢測，用綠色字體顯示中間測試，和用黃色字體顯示原輔

19、料的控制，都確認了設計的執(zhí)行。是否對可選擇的配方或機理進行了研究？沒有可選擇的配方或機理被研究。 怎樣選擇賦形劑和其等級？使用的乳糖和微晶纖維素的比例是基于以前使用濕法制粒設備（參考ANDA xx-xxxx 和 yy-yyyy）進行工藝放大的經驗。當根據試驗配方調整硬脂酸鎂和交聯(lián)聚維酮碘的含量時，該選擇提供了可接受的壓片和溶出度。選擇的乳糖等級是被推薦用于濕法制粒的藥用級乳糖（Lactose #312, Foremost Farms）。該等級乳糖在使用前需要過200目篩，供應商的顆粒度標準是NLT 99.5%<75µm和20-30%<45µm。使用的微晶纖維素等

20、級是由供應商推薦用于濕法制粒工藝使用級(Avicel PH-101, FMC)。平均顆粒度為50 µm，水分為3.0-5.0%，堆密度為0.26-0.31 g/mL。使用的聚維酮碘(Plasdone K-29/32, ISP) 等級是被推薦用于濕法制粒使用級。分子量為58,000，在室溫條件下具有很高的水溶性。實密度和堆密度分別為0.43 和0.34 g/mL，平均顆粒度為100µm。使用的硬脂酸鎂(Hyqual NF, Mallinckrodt)的顆粒度限度為D50 10.5 - 16.5µm 和 D90 35µm。怎樣優(yōu)化最終配方？為了建立擬定配方的

21、耐用性，通過試驗設計對圍繞目標配方的以下范圍進行了研究：要素范圍 Lactose/ MCC ratio (RATIO) 2.4 to 2.6 Disintegrant level (DISINT) 2.0% to 4.0% Lubricant level (LUB) 0.25% to 0.75% Binder level (BIND) 2.0% to 4.0% 根據先前經驗，我們認為在這些范圍可以得到可接受的產品。使用少量合成物進行的SAS (v8) 響應曲面設計： 創(chuàng)建了Hartley方法和在30分的溶出度(DISS)，并評估了用每個配方生產的片劑（2 kg的實驗室規(guī)模批）含量均勻度的RSD

22、 (RSD)。設備號粘合劑含量(%) 崩解劑含量(%) 潤滑劑含量 (%) 乳糖/ MCC 比例 1 2.00 2.00 0.25 2.80 2 4.00 2.00 0.25 2.80 3 2.00 4.00 0.25 2.40 4 4.00 4.00 0.25 2.40 5 2.00 2.00 0.75 2.40 6 4.00 2.00 0.75 2.40 7 2.00 4.00 0.75 2.80 8 4.00 4.00 0.75 2.80 9 1.31 3.00 0.50 2.60 10 4.68 3.00 0.50 2.60 11 3.00 1.31 0.50 2.60 12 3.00 4.68 0.50 2.60 13 3.00 3.00 0.08 2.60 14 3.00 3.00 0.92 2.60 15 3.00 3.00 0.50 2.26 16 3.00 3.00 0.50 2.93 17 3.00 3.00 0.50 2.60 對于所有的配方，生產了可接受藥片并且其RSD小于2.0%，因此被判斷是可接受的。溶出度(DISS)方程式：溶出度 = -184.493 + 7.708959*BIND + 41.01166*DISINT +