1、風(fēng)險管理在驗證活動中的應(yīng)用系列：質(zhì)量風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理的原則之一是質(zhì)量風(fēng)險管理流程的評估結(jié)果，正式性和文件化應(yīng)與其風(fēng)險級別相適應(yīng)。通常來說，最好能運用一個系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險管理工具，但正式的風(fēng)險管理工具經(jīng)常是既不合適又不需要的，因為實施質(zhì)量風(fēng)險管理流程只是為先前的非文件化或歷史數(shù)據(jù)提供了一種合適的知識管理和文檔框架，所以，只要符合質(zhì)量風(fēng)險管理的要求，使用非正式的風(fēng)險管理程序（如使用經(jīng)驗工具或內(nèi)部程序）也被認(rèn)為可接受。風(fēng)險管理的正式程度包括簡易化程度、相關(guān)項目專家、組織構(gòu)架、工具和文件系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)和正式程度。風(fēng)險管理的嚴(yán)謹(jǐn)和正式性要求程度受許多因素的組合影響，包括（但不限于）：o風(fēng)險問題的危急程

2、度（例如：影響病人安全或產(chǎn)品質(zhì)量）；o問題、工藝或系統(tǒng)的復(fù)雜性；o相關(guān)歷史數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻的可用性；o工藝知識和經(jīng)驗的實用性程度。沒有一個或一套工具適用于所有的質(zhì)量風(fēng)險管理過程。ICH Q9 中給出了制藥行業(yè)與藥政機構(gòu)公認(rèn)的幾種風(fēng)險管理工具，以下列幾種工具為例進行質(zhì)量風(fēng)險管理流程的簡要說明：( 1 ) 失效模式與影響分析(Failure Mode Effects Analysis ,FMEA)FMEA是確定某個產(chǎn)品或工藝的潛在失效模式，評定這些失效模式所帶來的風(fēng)險，根據(jù)影響的重要程度予以風(fēng)險分級并制定和實施各種改進和補償措施的設(shè)計方法。該工具潛在使用領(lǐng)域：風(fēng)險優(yōu)先性排序（使用打分法）；風(fēng)險控制活

3、動的有效性監(jiān)督；用于設(shè)備和廠房，也可被用于生產(chǎn)工藝分析以確定高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù) ;實施步驟：o成立評估小組；o將大的復(fù)雜的工藝分解成易執(zhí)行的步驟；o識別已知和潛在的失效模式；o通過集體討論得出已有失效和潛在失效的列表;風(fēng)險評估判定標(biāo)準(zhǔn)可采用以下兩種方法:o定性法：高、中、低o打分法： 5、 3、 1表 1 風(fēng)險評估定性判定標(biāo)準(zhǔn)評估嚴(yán)重性可能性可檢測性高預(yù)期將具有非常顯著的在產(chǎn)品的生命周期中可缺陷狀況的檢測非常可負(fù)面影響。影響可預(yù)期為能會發(fā)生幾次。能（每次發(fā)生都可檢測有顯著的長期影響和/或到）潛在災(zāi)難性的短期影響。歡迎下載2中預(yù)期具有中等的影響。影在產(chǎn)品生命周期中可能缺陷狀況的檢測認(rèn)為很可能響

4、預(yù)期有短期至中期的會發(fā)生。（例如，每發(fā)生 2 次 檢測到 1有害影響。次）低預(yù)期具有較小的負(fù)面影在產(chǎn)品生命周期內(nèi)不太缺陷狀況的檢測被認(rèn)為響。所導(dǎo)致的危害預(yù)期具可能發(fā)生。不太可能（例如，每發(fā)生有非常微小的短期的有3 次檢測到 1 次以下）害影響。危害的嚴(yán)重性被認(rèn)為是三項風(fēng)險參數(shù)中最重要的一個。一般而言，風(fēng)險的嚴(yán)重性高不應(yīng)當(dāng)依賴于檢測機制來降低風(fēng)險的評級。所識別出的危害發(fā)生可能性是次要的風(fēng)險參數(shù)，如果危害發(fā)生可能性非常低，即使嚴(yán)重性高也不一定要采取特別措施來進行控制或預(yù)防。將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價風(fēng)險級別。在進行評價之后，將風(fēng)險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風(fēng)險優(yōu)先性。通過如下方式對

5、風(fēng)險優(yōu)先性進行評價：表 2 風(fēng)險級別定性判定矩陣風(fēng)險級別可能性低可能性中等可能性高嚴(yán)重性高風(fēng)險級別 2風(fēng)險級別 1風(fēng)險級別 1嚴(yán)重性中風(fēng)險級別 3風(fēng)險級別 2風(fēng)險級別 1嚴(yán)重性低風(fēng)險級別 3風(fēng)險級別 3風(fēng)險級別 2表 3 風(fēng)險優(yōu)先性定性判定矩陣風(fēng)險優(yōu)先性檢測可能性低檢測可能性中等檢測可能性高風(fēng)險級別 1風(fēng)險優(yōu)先性高風(fēng)險優(yōu)先性高風(fēng)險優(yōu)先性中風(fēng)險級別 2風(fēng)險優(yōu)先性高風(fēng)險優(yōu)先性中風(fēng)險優(yōu)先性低風(fēng)險級別 3風(fēng)險優(yōu)先性中風(fēng)險優(yōu)先性低風(fēng)險優(yōu)先性低表 4 FMEA 矩陣示例歡迎下載3工藝步潛在失最差情嚴(yán)重性可能性可檢測風(fēng)險優(yōu)先性采取措施驟效況性( 2 ) 危害分析和關(guān)鍵控制點(Hazard Analysis

6、and Critical ControlPoi nts, HACCP)HACCP是一種系統(tǒng)化，積極主動和預(yù)防性的風(fēng)險管理方法，用以確保產(chǎn)品的質(zhì)量、可靠性和安全性。HACCP使用技術(shù)和科學(xué)的原理去分析、評估、預(yù)防和控制風(fēng)險或由于產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生的危害后果。表 5 HACCP簡化矩陣示例監(jiān)測關(guān)鍵控制點系危害可能的糾正措施保存記錄統(tǒng)該工具潛在使用領(lǐng)域:用以識別并處理物理、化學(xué)和生物危害相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險；當(dāng)對工藝了解足夠全面時，有助于支持關(guān)鍵控制點的識別 ;促進生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵點的監(jiān)控。實施步驟：o對過程的每一步實施危害分析;o為每個步驟制定預(yù)防性措施；o定義關(guān)鍵控制點（CCP ）；歡迎下載

7、4o建立目標(biāo)水平關(guān)鍵限度;建立 CCP 監(jiān)測體系；建立當(dāng)監(jiān)測顯示關(guān)鍵控制點不在控制狀態(tài)時應(yīng)該采取的糾正措施;建立確認(rèn)規(guī)程并證明HACCP 體系行之有效 ;對所有規(guī)程步驟建立文件并保留記錄。(3 ) 危險和可操作性分析( Hazard and Operability Analysis, HAZOP)HAZOP基于假定風(fēng)險事件是與設(shè)計或操作目的之間的偏差造成，以辨識危險因素的系統(tǒng)的頭腦風(fēng)暴技術(shù)。該工具潛在使用領(lǐng)域:原料藥和制劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，如處方、設(shè)備和設(shè)施等;工藝安全性危險因素評估；生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點的日常監(jiān)控。如何實施辨識設(shè)計缺陷、工藝過程危害及操作性問題；分析每個工藝單元或操作步驟，識別出

8、那些具有潛在危險的偏差( 4) 預(yù)先危害分析 (Preliminary Hazard Analysis ,PHA)PHA基于適用的以往的經(jīng)驗和風(fēng)險或失效的知識，通過分析、識別未來的危險、危險狀態(tài)和可能發(fā)生危害的事件，并估計它們在某一具體活動、廠房、產(chǎn)品或系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的可能性。該工具潛在使用領(lǐng)域:o已存在的系統(tǒng)更適用；o針對產(chǎn)品、工藝和設(shè)施設(shè)備設(shè)計；歡迎下載5o適用于普通產(chǎn)品、分類產(chǎn)品和特殊產(chǎn)品；開發(fā)早期，在設(shè)計細(xì)節(jié)或操作程序方面僅有少量信息時使用，常常是進步研究的先驅(qū)（先兆）；如何實施確定風(fēng)險事件發(fā)生的可能性；對健康可能導(dǎo)致的傷害或損傷的程度的定性評估;確定可能的補救措施。（ 5 ）其他質(zhì)量風(fēng)險管理工具一些簡易的質(zhì)量風(fēng)險管理工具可以支持風(fēng)險的識別，如下所示:流程圖檢查表工序圖因果圖（石川圖/魚骨圖）風(fēng)險排序和篩選統(tǒng)計學(xué)工具頭腦風(fēng)暴法除了ICH 給出的風(fēng)險管理工具外，傳統(tǒng)的調(diào)試與確認(rèn)