1、標志物標志物: :用于區分正常用于區分正常(zhngchng)(zhngchng)和非正常和非正常(zhngchng)(zhngchng)情況的生化指標（如情況的生化指標（如AFPAFP）或其它測）或其它測量指標（如量指標（如NTNT）1產前篩查方案(fng n) - 術語完全區別(qbi)患病和非患病異常正常檢測值+2SD無假陰性無假陽性調整極限完美的標志物 = 診斷檢測值正常異常檢出率（DR）假陽性率（FPR）產前篩查標志物無法直接區別正常和非正常第1頁/共25頁第一頁，共26頁。2產前篩查方案(fng n) - 術語檢測值正常異常中位數群體MOM中位數:在一系列遞增(dzng)的數列中位

2、于中間的那個數值。例: 1, 2, 3, 4, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 6, 6, 7, 9, 12 在這個數列中，中位數是 6中位數值的倍數（MoM）：測得的孕婦體內標志物值除以相同孕周的正常(zhngchng)孕婦的中位數值例 : Free -hCG中位數值: 40u/mL 病人 Free -hCG 值: 80u/mL 病人 MoM: 80/40=2MOM 忽略孕周變化的影響，便于標準化和記憶第2頁/共25頁第二頁，共26頁。檢出率（檢出率（DR）:通過篩查陽性結果檢出的病例占所有病例的比例，通過篩查陽性結果檢出的病例占所有病例的比例，如如: 如果一個篩查群體中實際有如果一個篩

3、查群體中實際有 100 個病例，個病例，通過篩查找到了通過篩查找到了 70 個病例，則其檢出率為個病例，則其檢出率為 70%假陽性率（假陽性率（FPR）:正常人群中篩查為陽性結果的所占的比例，如正常人群中篩查為陽性結果的所占的比例，如: 100個人個人(grn)參加篩查，參加篩查，6個人個人(grn)為篩查陽性結果，其中經產前診斷有為篩查陽性結果，其中經產前診斷有5人為正常，則假陽性率為人為正常，則假陽性率為 5%。產前篩查方案(fng n) - 術語第3頁/共25頁第三頁，共26頁。4ABCD篩查陽性率=A+BA+B+C+DAA+C篩查檢出率篩查特異性陽性預測值（OAPR）DB+DAA+B=

4、產前篩查方案(fng n) - 術語第4頁/共25頁第四頁，共26頁。注意注意: : 產前篩查陽性結果的人中只有一小部分人是真正的陽性產前篩查陽性結果的人中只有一小部分人是真正的陽性陽性預測值（篩查效率、篩查陽性中真陽性的比例）：陽性預測值（篩查效率、篩查陽性中真陽性的比例）： Odds of Being Odds of Being Affected, given a Positive Test Result Affected, given a Positive Test Result （OAPROAPR）例例: : 1000 1000 人參加篩查人參加篩查, , 檢出率檢出率 70% , 7

5、0% , 假陽性率假陽性率 5%, 5%, 人群發病率人群發病率 1% : 1% :10 10 人為真陽性人為真陽性7 7 個真陽性病人會出現個真陽性病人會出現(chxin)(chxin)篩查陽性結果并獲得檢出篩查陽性結果并獲得檢出990 990 人是正常人，但其中人是正常人，但其中5050人會出現人會出現(chxin)(chxin)篩查陽性結果篩查陽性結果OAPR = 7:50 OAPR = 7:50 或或 1:7 1:75DR和FPR與人群(rnqn)發病率無關OAPR與人群(rnqn)發病率有關產前篩查方案(fng n) - 術語第5頁/共25頁第五頁，共26頁。6產前篩查方案 - 多指

6、標(zhbio)聯合篩查術語風險率:在產前篩查中，風險率是以1：n來表示的，即在出生的n個新生兒中會有一個發生先天愚型。n越小，風險率越大，n越大，風險率越小截斷值（Cut off value）: 用以區別高風險和低風險人群(rnqn)的一個數值。多數實驗室以1：270作為cut off值（35歲孕婦孕16周風險率）。風險率僅僅是“有可能”，不是診斷，其陽性預測值僅為2%-5%，篩查結果陰性并不能排除DS。 第6頁/共25頁第六頁，共26頁。7l年齡l生化標志物l孕早期 9 13+6 周l PAPP-Al Free -hCGl Adam-12l孕中期 15 20+6 周l Free -hCGl

7、 hAFPl uE3l Inhibin Al影像學標志物 10-13 周l NT 頸項透明(tumng)層厚度l NB 鼻骨 產前篩查方案(fng n) - 聯合篩查標志物第7頁/共25頁第七頁，共26頁。確定胎兒存活確定胎兒存活確定孕周：在孕確定孕周：在孕14周前通過頭臀長是確定孕周最準周前通過頭臀長是確定孕周最準確的方法，降低了過期妊娠風險確的方法，降低了過期妊娠風險 。篩查胎兒非整倍體：篩查胎兒非整倍體：NT測量結合母親年齡測量結合母親年齡+PAPP-A、Free -hCG 血清標記物對血清標記物對21三體的檢出率達三體的檢出率達8085%（假陽性率（假陽性率5%）。其它染色體異常也很可

8、）。其它染色體異常也很可能與能與NT增厚有關。增厚有關。結構異常的檢查：一些大的畸形可在孕結構異常的檢查：一些大的畸形可在孕12周前被檢周前被檢查出來，如無腦畸形、前腦無裂畸形、腹壁缺陷查出來，如無腦畸形、前腦無裂畸形、腹壁缺陷(quxin)和大肢體缺陷和大肢體缺陷(quxin)。8產前篩查方案(fng n) - 孕早期篩查優點第8頁/共25頁第八頁，共26頁。9Log10 PAPP-A or Free -hCG (MoM)DS孕婦(ynf)中的Free -hCGDS孕婦(ynf)中的PAPP-A 正常PAPP-A 在孕12周前更好Free -hCG 在孕9周后更好胎齡 （周）產前篩查方案(f

9、ng n) - 孕早期生化指標篩查9-12+6周是生化指標篩查最佳時期Spencer et al. 2002第9頁/共25頁第九頁，共26頁。10第10頁/共25頁第十頁，共26頁。整合篩查模式整合篩查模式 ：(integrated screening ) 早孕期篩查早孕期篩查+中孕期篩查，中孕期篩查，最終得出一個風險值，根據風險值最終得出一個風險值，根據風險值大小大小(dxio)，決定產前診斷與否。，決定產前診斷與否。包括：包括：血清學整合篩查血清學整合篩查全面的整合篩查（含全面的整合篩查（含NT）11孕早期篩查 NT、PAPP-A、Free -hCG 無風險評估孕中期Free -hCG、A

10、FP、uE3、(+ Inhibin)聯合風險評估產前診斷高風險常規保健低風險產前篩查方案(fng n) - 早、中孕期聯合篩查第11頁/共25頁第十一頁，共26頁。階段性序貫篩查階段性序貫篩查:（Stepwise sequential screening） 先進行早孕期產前篩查，先進行早孕期產前篩查，給出早孕期風險值給出早孕期風險值高危者建議行產前診斷，高危者建議行產前診斷，低危者至中孕期接受中孕低危者至中孕期接受中孕期篩查期篩查依據依據(yj)早中孕期篩查早中孕期篩查結果進行綜合風險計算再結果進行綜合風險計算再決定產前診斷與否決定產前診斷與否12孕早期篩查 NT、PAPP-A、Free -h

11、CG 風險評估孕中期Free -hCG、AFP、uE3、(+ Inhibin)聯合風險評估產前診斷高風險低風險產前篩查方案(fng n) - 早、中孕期聯合篩查第12頁/共25頁第十二頁，共26頁。酌情的序貫篩查：酌情的序貫篩查：（Contingent sequential screening） 早孕期聯合篩查后，早孕期聯合篩查后，病人依據早孕期風險病人依據早孕期風險分為三類：分為三類：高危組：風險值高危組：風險值1/60，進行產前診斷進行產前診斷低危組：風險值低危組：風險值1/1000 繼續隨訪繼續隨訪臨界臨界(ln ji)組：風險值組：風險值在兩者之間的病人，在兩者之間的病人，至中孕期完成

12、篩查后，至中孕期完成篩查后，共同計算風險并決定共同計算風險并決定是否產前診斷。是否產前診斷。各區段截斷值依據本實各區段截斷值依據本實驗室驗室期望值而確定期望值而確定13孕早期篩查 NT、PAPP-A、Free -hCG 風險(fngxin)評估孕中期(zhngq)Free -hCG、AFP、uE3、(+ Inhibin)聯合風險評估產前診斷高風險臨界風險常規保健低風險產前篩查方案 - 早、中孕期聯合篩查第13頁/共25頁第十三頁，共26頁。14產前篩查方案(fng n) - 早孕酌情篩查實例Biochemical Genetics Department, Institute of Medica

13、l Genetics, Yorkhill, Glasgow G3 8SJ, UKPrenat Diagn 2009; 29: 7982.孕早期篩查年齡、PAPP-A、Free -hCG 高風險（風險值1/42）約3.1%人群，含真唐氏61.4% 臨界風險約34.1%人群，含真唐氏29% 低風險（風險值1/1000）約67.9%人群，含真唐氏4.5% +NT重新計算高風險（風險值1/250）約2.7%人群，含真唐氏27.3% 低風險（風險值1/250）約26.3%人群，含真唐氏6.8% 產前診斷約5.8%人群，含真唐氏88.7% 常規保健約94.2%人群，含真唐氏11.3% OAPR1：16第1

14、4頁/共25頁第十四頁，共26頁。兩聯兩聯hCG, AFP2nd66-三聯三聯hCG, AFP, uE32nd7469四聯四聯hCG, AFP, uE3, InhA2nd8181早孕整合篩查早孕整合篩查NT、PAPP-A、Free -hCG 1st8385血清學整合篩查血清學整合篩查PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd8686全面的整合篩查全面的整合篩查NT、PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd9395酌情序貫篩查酌情序貫篩查 （假陽性）（假陽性）NT、PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st &a

15、mp; 2nd94 (9%)94 (11%)15SURUSS 和 FASTER 的研究(ynji)結果產前篩查方案(fng n) - DS各篩查方案(fng n)比較第15頁/共25頁第十五頁，共26頁。年齡年齡唐氏綜合征風險和年齡相關唐氏綜合征風險和年齡相關孕周孕周標志物濃度隨孕周而變化標志物濃度隨孕周而變化使用使用B超估算孕周時血清標超估算孕周時血清標志物的標準差較小志物的標準差較小種族種族不同種族有差異不同種族有差異如：黑人婦女（如：黑人婦女（Afro-Caribbean）的）的 hAFP 水水平大約偏高平大約偏高 20% 體重體重孕婦體重增加孕婦體重增加(zngji)，平均每增加平均每

16、增加(zngji) 20 kg 體重，標志物水平下降體重，標志物水平下降: hAFP -17 %uE3 -7 %Free -hCG -16 % 16產前篩查方案 - 影響(yngxing)篩查的相關因素第16頁/共25頁第十六頁，共26頁。吸煙吸煙hCG水平孕中期時差異最大水平孕中期時差異最大, 低低18% hAFP 高高3% , uE3低低4% , Free -hCG低低6% 雙胎雙胎標志物水平幾乎加倍標志物水平幾乎加倍胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型糖尿病低標志物水平低標志物水平hAFP低低10%, uE3 低低7%, Free -hCG低低11%異常出血異常出血異常妊娠史異常妊娠史第二次妊

17、娠異常的風險第二次妊娠異常的風險(fngxin)增增加加IVF (體外受精體外受精) 捐贈人的年齡捐贈人的年齡? 卵子保存卵子保存? 受精日期受精日期?其它助孕手段：促排卵（其它助孕手段：促排卵（OI）、單精）、單精子注射（子注射（ICSI）的影響）的影響? 17產前篩查方案 - 影響篩查的相關(xinggun)因素第17頁/共25頁第十七頁，共26頁。l標志物濃度隨孕周而變化標志物濃度隨孕周而變化(binhu)l正確地確定孕周非常重要正確地確定孕周非常重要l估算孕周的方法有估算孕周的方法有lLMP 末次月經法末次月經法 lCRL 頭臀長頭臀長/冠臀距冠臀距l從頭頂部到臀部進行測量從頭頂部到臀

18、部進行測量 l用于孕用于孕7-13周周 l可以給出非常準確的孕周可以給出非常準確的孕周lBPD 雙頂徑雙頂徑l頭部兩側之間的距離頭部兩側之間的距離 l孕孕13周以后測量，周以后測量，2.4 cm 至足月時至足月時 9.5 cm18 CRL (mm) LifeCycle (wk+d)5 mm 7 + 19 mm 8 + 115 mm 9 + 022 mm 10 + 031 mm 11 + 041 mm 12 + 068 mm 13 + 1產前篩查主要影響(yngxing)因素 1 - 孕齡第18頁/共25頁第十八頁，共26頁。l中位數是標志物在特定地區、特定人群、中位數是標志物在特定地區、特定人

19、群、特定孕周的數學統計值，如：英國人群特定孕周的數學統計值，如：英國人群的的AFP在在18孕周的中位數是孕周的中位數是 32U/mll使用中位數而不是平均數是因為標志物使用中位數而不是平均數是因為標志物是偏態分布的，平均數經常會高于該孕是偏態分布的，平均數經常會高于該孕周的中位數水平周的中位數水平l中位數隨實驗檢測的方法學而變化中位數隨實驗檢測的方法學而變化l中位數隨人群而變化中位數隨人群而變化 l中位數需要就以下因素進行調整中位數需要就以下因素進行調整:l體重體重l種族種族(zhngz)l雙胎妊娠雙胎妊娠l其它條件，如糖尿病其它條件，如糖尿病19產前篩查影響主要(zhyo)因素 2 - 中位

20、數第19頁/共25頁第十九頁，共26頁。20MoM孕婦體重(kg)10095908580757065605550450.60.70.80.911.11.21.3uE3AFPInhibinFree -hCG中國 58 kg芬蘭 65 kg英國 67 kg產前篩查影響主要因素(yn s) - 孕婦體重第20頁/共25頁第二十頁，共26頁。人群參數：用于風險計算的數人群參數：用于風險計算的數據設置據設置每個標志物的正常和異常人群每個標志物的正常和異常人群分布圖分布圖 正常和異常人群的中位數和標正常和異常人群的中位數和標準差準差各個標志物的相關性各個標志物的相關性只有經大量只有經大量(dling)(d

21、ling)的數據的數據統計并公開發表的人群參數統計并公開發表的人群參數才是有效的才是有效的21成為好的篩查標志物的條件正常和異常(ychng)人群的中位數差別大每個人群(正常或異常(ychng)的標準差小正常4 x SDDSRisk4 x SD產前篩查影響(yngxing)主要因素 3 - 人群參數第21頁/共25頁第二十一頁，共26頁。22分析(fnx)精密度對風險可信區間的影響Risk (1 in )150200250300350400450150200250300350400450123123實驗值 CV 2.5%風險率 CV 5.0%實驗值 CV 5.0%風險率 CV 11%實驗值 CV 7.0%風險率 CV 17%例：27歲孕婦(ynf)