1、苯甲酰胺類抗精神病藥物的歸類和構(gòu)效研究王慶功,郭君（濰坊市榮復(fù)軍人醫(yī)院,山東 濰坊 261011）【摘要】 目的:對苯甲酰胺類抗精神病藥的結(jié)構(gòu)、歸類及構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究。方法:通過對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對研究，從分子層面尋找其結(jié)構(gòu)與分類及構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果:苯甲酰胺類抗精神病藥在臨床作用、結(jié)構(gòu)、遞質(zhì)作用方面與第一代抗精神病藥多有不符；其結(jié)構(gòu)上最具共性的結(jié)構(gòu)是鄰茴酰胺基；其苯環(huán)5位的磺酰基和N-乙基-2-氨甲基吡咯抗精神病活性作用較強(qiáng)。結(jié)論:這類藥應(yīng)歸為第二代抗精神病藥，稱為鄰茴酰胺類更能體現(xiàn)其結(jié)構(gòu)共性。其苯環(huán)5位的磺酰基和N-乙基-2-氨甲基吡咯有較強(qiáng)的抗精神病活性作用。【關(guān)鍵詞】 苯甲酰胺類抗精神病藥

2、 鄰茴酰胺基 化學(xué)結(jié)構(gòu) doi：10.3969/j.issn.1672-0369.2011.17.000中圖分類號： 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： 文章編號：1672-0369(2011)17-0000-00The studies for classification and QSAR on the benzamide antipsychoticsWANG Qing-gong, GUO Jun(Weifang disabled and demobilized soldier hospital of Shandong Province, 261011 , P . R . China)【Abstract】Obje

3、ctive: To study the structure, classification and QSAR on the benzamide antipsychotics. Methods: Comparative study through by its chemical structure, to find the relationship by between these structure, classification and structure-activity relationship From the molecular level. Results: There are m

4、any different between the benzamide antipsychotics and FGA on the clinical role, structure and the role of neurotransmitters, the structure of the most common characteristics is the o-anisamide in its structure, there are stronger role of antipsychotic activity that by 5-sulfonyl on the benzene ring

5、 and N-ethyl-2- aminomethyl pyrrolidine. Conclusion: These drugs should be classified as second-generation antipsychotics, called o-anisamide that better reflects the structure of common, there are stronger role of antipsychotic activity that by 5-sulfonyl on the benzene ring and N-ethyl-2- aminomet

6、hyl pyrrolidine.【Key words】Benzamide antipsychotics O-anisamide Chemical structure自從舒必利由止吐藥而變身為抗精神病藥以來，化學(xué)結(jié)構(gòu)上與其相似的被稱為苯甲酰胺類抗精神病藥的一類抗精神病藥如雨后春筍般涌現(xiàn)，現(xiàn)已有二十余種，成為抗精神病藥中的一大類1。在臨床上以其療效確切、低毒、作用譜廣而成為精神科醫(yī)師最常用的藥物之一。以往，這類藥物被稱為苯甲酰胺類、酰基苯胺類或苯酰胺類抗精神病藥物，有研究將其歸為第一代抗精神病藥，亦有將其歸于第二代，說法紛紜、莫衷一是。在研究方面多的是臨床應(yīng)用研究，而很少對其化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床關(guān)系進(jìn)行

7、研究。本文試圖從藥物的分子層面入手，對苯甲酰胺類抗精神病藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與歸類及構(gòu)效關(guān)系作嘗試性研究。1對象與分族（組）1.1研究對象 從各種藥物手冊和精神病學(xué)書籍中收集到的被歸類于苯甲酰胺類、酰基苯胺類或苯酰胺類的抗精神病藥物16種作為研究對象（見表1）。1.2分族（組） 現(xiàn)用于臨床的該類藥物主要有兩族，即苯環(huán)5位上有磺酰基的磺酰基族和苯環(huán)或其他結(jié)構(gòu)上有鹵基的鹵基族；磺酰基族根據(jù)磺酰基（砜基）上附有甲基、乙基和氨基而分為甲砜基、乙砜基和氨砜基三組；而鹵基族又因鹵族元素的不同分為氟基、氯基、溴基和碘基四組。見表1.表1 苯甲酰胺類抗精神病藥的分族（組）表類別族別組別藥物名稱苯甲酰胺（鄰茴酰胺）類磺

8、酰基族甲砜基組泰比利乙砜基組氨磺必利 舒托必利 碘舒必利氨砜基組舒必利 左旋舒必利 丙舒必利 氟拉必利鹵基族氟基組莫沙必利（亦屬氯基組）氯基組雷可必利 依替必利 奈莫必利 氯哌茴胺 甲氧普胺 莫沙必利溴基組利莫必利 溴莫必利碘基組碘舒必利（亦屬乙砜基組）2.結(jié)果與討論2.1.劃代歸類：以往，有研究將其歸為第一代抗精神病藥（典型抗精神病藥）2，亦有將其歸于第二代（非典型抗精神病藥）3，盡管在其歸于一代藥還是二代藥上仍有爭論。但該類藥實際上歸于第二代更合適。因為一，在臨床作用方面它們不同于第一代抗精神病藥物，具有激活情感作用，無鎮(zhèn)靜催眠作用，用藥后不影響正常活動。相對一代藥其副作用較小，抗膽堿作用

9、較輕，無明顯鎮(zhèn)靜作用；二，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上它們沒有一代藥的典型結(jié)構(gòu)即丙胺鏈結(jié)構(gòu)；三，在腦內(nèi)的作用部位及遞質(zhì)作用方面與一代藥也不盡相同，能選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的D1、D2受體，對D3、D4受體也有一定拮抗作用1；四，該類藥中的氨磺必利、瑞莫必利、舒托必利等自從出現(xiàn)就歸于二代藥中4。2.2化學(xué)結(jié)構(gòu)特點和歸類研究：因這一類藥在結(jié)構(gòu)上都同有一個苯環(huán)，苯環(huán)1位上連接一個甲酰胺基，因此這一類藥物被稱為苯甲酰胺類抗精神病藥，其實這一稱謂并不恰當(dāng)。因為一，該類藥物最具特征性的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分是即鄰甲氧基苯酰胺（鄰茴香酰胺）基，其英文名o-anisamide1，其中o-為鄰；anise為茴香基；而amide為酰胺基5

10、。鄰茴香酰胺基與苯甲酰胺基區(qū)別是前者苯環(huán)二位上多了一個甲氧基，所以該類藥應(yīng)稱為“鄰茴香酰胺類”較為妥切，更能體現(xiàn)該類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)共性。二，稱苯甲酰胺類就沒理由把嗎氯貝胺排除出去，因二者都含苯甲酰胺基。如稱鄰茴酰胺，則結(jié)構(gòu)上與嗎氯貝胺有了明顯區(qū)別，避免了分類困惑。2.3鄰茴酰胺（苯甲酰胺）類藥物的構(gòu)效研究：以結(jié)構(gòu)上同有二乙基乙胺的泰必利1,6和溴莫必利1以及甲氧普胺1比較，似乎顯示苯環(huán)5位的磺酰基更能增強(qiáng)抗精神病作用；而溴莫必利與甲氧普胺比較，鄰氯普魯卡因胺結(jié)構(gòu)部分抗精神病作用則不明顯，而以溴基取代氯基后抗精神病作用得以加強(qiáng)。舒必利與舒托必利相比，只是苯環(huán)5位上的氨砜基換成了乙砜基，舒托必利鎮(zhèn)

11、靜作用、抗幻覺妄想效果較舒必利強(qiáng)，而EPS發(fā)生率較舒必利高1，說明乙砜基可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用和抗幻覺妄想效果。以利莫必利（瑞莫必利）7與溴莫必利比較，似乎乙基吡咯結(jié)構(gòu)亦能增強(qiáng)抗精神病作用，有人認(rèn)為“N-乙基-2-氨甲基吡咯是重要的醫(yī)藥中間體，在抗精神病藥方面有著重要的應(yīng)用” 8。再看臨床，現(xiàn)廣泛用于臨床抗精神病治療的鄰茴酰胺類藥物多為磺酰基鄰茴酰胺族，尤以具磺酰基和乙基吡咯兩種結(jié)構(gòu)的藥物抗精神病作用更突出。3結(jié)論以舒必利為代表的以鄰茴香酰胺為基本結(jié)構(gòu)骨架的一類抗精神病藥以往被稱為苯甲酰胺類抗精神病藥。我們認(rèn)為它們應(yīng)屬于第二代抗精神病藥，分類名稱應(yīng)改為“鄰茴香酰胺類抗精神病藥”；在其結(jié)構(gòu)對比中可發(fā)現(xiàn)其

12、苯環(huán)5位的磺酰基和N-乙基-2-氨甲基吡咯有較強(qiáng)的抗精神病活性作用；乙砜基較氨砜基鎮(zhèn)靜作用和抗幻覺妄想效果更強(qiáng)。構(gòu)效研究可有助于新藥開發(fā)和臨床研究。參考資料：陳彥方 顧牛范.新編臨床精神藥物手冊M.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.1998.7:52-58.喻東山，葛茂宏. 精神科合理用藥手冊M.（第二版）. 南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社. 2011.6:2.田維才.實用臨床精神醫(yī)學(xué)M.北京：光明日報出版社，2011.6:202.張石革 郝紅兵.第二代抗精神病藥的應(yīng)用進(jìn)展J.西部藥學(xué).2004,1（3）:171-174.英漢醫(yī)學(xué)詞匯編纂組. 英漢醫(yī)學(xué)詞匯M.北京：人民衛(wèi)生出版社.1979.10：64-96

13、1GK Shaw, S Waller, SK Majumdar al. Tiapride in the prevention of relapse in recently detoxified alcoholicsJ. The British Journal of Psychiatry. 1994.OCT(165)：515-523.Lambert T,Keks N,McGrath J,et al. Remoxipride versus thioridazine in the treatment of first episodes of schizophrenia in drug-naive patients: A case for specific, low potency D₂ antagonis