1、會計學1問題：問題：1 1、“約約99%99%藥物經藥物經CYP3ACYP3A催化代謝為羧酸代謝物和催化代謝為羧酸代謝物和無無 活性的去烴基物活性的去烴基物”是通過什么樣的研究得出的結論？是通過什么樣的研究得出的結論？ 2 2、為什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代謝，使藥、為什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代謝，使藥物物 在體內蓄積而引起尖端扭轉性室性心律失常？在體內蓄積而引起尖端扭轉性室性心律失常？ 第1頁/共63頁metabolism 第2頁/共63頁第3頁/共63頁化學結構變化變化方向脂溶性降低，水溶性增加，更容易排泄。變化結果影響體內活性成分濃度以及持續(xù)時間第4頁/共63頁 第5頁/共63

2、頁第6頁/共63頁第7頁/共63頁第8頁/共63頁第9頁/共63頁案例案例2 2 某藥屬于生物藥劑學分類的某藥屬于生物藥劑學分類的類藥，在體內主類藥，在體內主 由由CYP3A4CYP3A4催化代謝，胃腸道給藥首過效應大。催化代謝，胃腸道給藥首過效應大。 與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度顯著提高。與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度顯著提高。問題：問題： CYP3A4 CYP3A4 是什么？如何設計實驗證明該是什么？如何設計實驗證明該藥是由藥是由CYP3A4CYP3A4 催化代謝？催化代謝？ 為何與咪唑類藥物合用生物利用度提高？為何與咪唑類藥物合用生物利用度提高？ 第10頁/共63頁第11頁/共63頁一

3、、氧化酶及其組織分布第12頁/共63頁一、氧化酶及其組織分布第13頁/共63頁二、還原酶及其組織分布第14頁/共63頁三、水解酶及其組織分布第15頁/共63頁四、轉移酶及其組織分布第16頁/共63頁四、轉移酶及其組織分布第17頁/共63頁非微粒體酶系第18頁/共63頁藥物代謝的部位腸道上皮細胞存在大量藥酶腸道上皮細胞存在大量藥酶 腸內微生物也能產生酶代謝藥物腸內微生物也能產生酶代謝藥物結結 合合 分解、還原分解、還原第19頁/共63頁某些藥物經過膽汁排泄后，在小腸內重新吸收進入肝某些藥物經過膽汁排泄后，在小腸內重新吸收進入肝臟，形成臟，形成肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)，引起藥，引起藥- -時曲線的時曲線的

4、雙峰現象雙峰現象。第20頁/共63頁藥物代謝反應類型通常脂溶性藥物經過氧化、還通常脂溶性藥物經過氧化、還 原、水解生成極性基團的反應。原、水解生成極性基團的反應。 藥物或第一相反應生成的代謝產物結構中極性基團與機體內源性物質生成結合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙?；?、甲基化）。第21頁/共63頁一、氧化反應第22頁/共63頁（三） 單胺氧化酶系統(tǒng)單胺類物質被氧化第23頁/共63頁二、還原反應第24頁/共63頁三、水解反應類型類型反反 應應 式式 例例 子子酯水解酯水解R-COORR-COOH+ROHR-COORR-COOH+ROH普魯卡因，哌替啶普魯卡因，哌替啶酰胺水解酰胺水解R-CONH2

5、RCOOH+NH3R-CONH2RCOOH+NH3水楊酰胺，普魯卡因胺水楊酰胺，普魯卡因胺酰肼水解酰肼水解R-R-CONHNH2RCOOH+NH2NH2CONHNH2RCOOH+NH2NH2異煙肼，苯酰肼異煙肼，苯酰肼腈水解腈水解R-CNRCOOH+NH3R-CNRCOOH+NH3第25頁/共63頁四、結合反應五、多類型反應第26頁/共63頁六、首過效應與肝提取率第27頁/共63頁第28頁/共63頁第29頁/共63頁第四節(jié) 影響藥物代謝的因素Factors Affecting Drug Metabolism 問題 1、為什么卡馬西平長期給藥半衰期縮短？ 2、為什么與香豆素類抗凝藥合用抗凝作用減

6、弱？ 3、為什么與紅霉素合用本品血藥濃度升高？第30頁/共63頁一、生理因素與酶有關，因酶系統(tǒng)差異所導致第31頁/共63頁（三）年齡第32頁/共63頁第33頁/共63頁老年和青年人靜脈滴注120 mg慶大霉素后的平均血藥濃度-時間曲線 第34頁/共63頁老年和青年人靜脈滴注120 mg慶大霉素后的平均累積尿排泄率 第35頁/共63頁（四）性別與妊娠 第36頁/共63頁雌雄大鼠灌服25 mg/kg鹽酸雷諾嗪后的血藥濃度-時間曲線（*P0.05） 第37頁/共63頁第38頁/共63頁（五）病理狀態(tài)對代謝的影響 第39頁/共63頁（一）給藥途徑對藥物代謝的影響二、劑型因素第40頁/共63頁第41頁/

7、共63頁(二) 給藥劑量第42頁/共63頁口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結合物的血藥濃度第43頁/共63頁(三) 劑型第44頁/共63頁（四）手性藥物第45頁/共63頁（五） 藥物的相互作用第46頁/共63頁第47頁/共63頁第48頁/共63頁第49頁/共63頁三、其他因素 （一）食物 （二）環(huán)境 第50頁/共63頁第51頁/共63頁第52頁/共63頁第六節(jié) 藥物代謝在新藥研發(fā)中的應用 問題 1、目前雌二醇的制劑有哪些？與口服制劑相比有何 特點？ 2、采取什么措施可以制備雌二醇口服高生物利用度 制劑？第53頁/共63頁一、藥物代謝研究與創(chuàng)新藥物篩選二、藥物代謝與前體藥物設計第54頁/共63頁第55