1、質子泵抑制劑的使用指引醫藥經濟報2014-08-20發表評論分享質子泵抑制劑（PPI）以其高選擇性的抑制胃壁細胞H+-K+-ATP酶的作用，產生強大而持久的抑酸效果，而抑酸后的負反饋作用，使G細胞釋放大量的胃泌素，加速潰瘍面的愈合，為消化系統疾病治療帶來了里程碑式進步。但是，隨看 PPI的廣泛和長期應用，人 們研始關注此類藥物長期使用的安全性。近年來，PPI的不良反應逐漸被報道，涉及機體多個系統，且臨床表現較重，引起部分醫務人員及患者的擔憂。今年7月，新加坡醫學雜志（Singapore Med J ）刊登了一篇文章，分析了該地區 PPI使用不當的原因以及可能導致的負面結果。其實，在筆者看來，若

2、能熟練掌握質子泵抑 制劑的特性，則有望規避此類藥物的臨床使用風險，保障公眾用藥安全。藥動學影響用藥選擇1987年全球首個PPI奧美拉喋在瑞典上市后，蘭索拉哇、伴托拉吐、雷貝拉哇、埃索 美拉哩等也相繼問世。PPI在體內均代謝迅速，藥物半衰期（T1/2 ） v 2h ,蛋白結合率較高（ 90%），且在組織中分布很少，主要通過細胞色素P450系統在肝內代謝（雷貝拉哩除外），經腎清滁（蘭索拉哩除外），雷貝拉哩和埃索美拉哩等新一代PPI較少受CYP2C19基因多態性的影響，因此，單獨使用時個體差異少，抑酸作用更可靠。蘭索拉哇、泮托拉哩 及雷貝拉哩多劑量給藥后，在藥動學方面無明顯變化。但是，奧美拉哩和埃索

3、美拉哩在多劑 量長期服藥時應注意蓄積作用。值得提醒的是，老年人、腎功能衰竭或輕中度肝功能不全患者及健康的慢代謝人群并 不需要調整劑量。 但嚴重的肝硬化患者因為其下1/2及由線下面積（AUC）變化較顯著，則 應注意劑量的調整。適應證決定PPI使用治療胃食管反流 性疾病時，維持胃內 pH值4的時間不得少于18h。奧美拉哩、蘭索 拉哩、泮托拉哩維持胃內pH值4的時間較雷貝拉哩、埃索美拉哩短，因此，后兩者在治療此類疾病上具有更大優勢。由于雷貝拉哩、埃索美拉哩的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀， 因此，在維持治療或按需治療時的效果優于其他PPI。對于上消化道出血的治療，則需要胃內pH值6，采用靜脈給予 PPI

4、的方法較口服更好。不過，使用時需注意病因，有報道奧美拉哩在治療 十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出 血時療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較 差。而在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉哩、泮托拉哩、雷貝拉哩均優于奧美拉哩。值得一 提的是，與其他PPI有特異性細胞色素 P450同工酶效應不同，雷貝拉哩是一個部分可逆的 H+-K+-ATP酶抑制制劑，并在酸性的胃壁細胞內被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉哩亦優于奧美拉哩。泮托拉哩作為合成的二烷氧基毗嚏化合物，對壁細胞的選擇性更專一，且在肝臟內代 謝，但不與細胞色素 P450相互作

5、用，因此，不影響其他藥物在肝臟內的代謝，具有較高的 選擇性和生物利用度（其生物利用度比奧美拉哩高7倍）。蘭索拉哩則是新型抑制胃酸分泌藥物，其生物利用度較奧美拉哩提高30%以上，且親脂性較強，可迅速透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮作用，對幽門螺桿菌的抑菌活性則比奧美拉哩高4倍。PPI注射劑型選擇目前，PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見將二者互換使用， 其實，這一做法存在誤區。其原因在于，靜脈推注劑型藥品有配專用溶媒，pH為9.0,配制后應盡早使用。若配制成輸液，過度稀釋，pH接近中性，將導致藥物降解加速。而將靜脈滴注型當做靜脈推注，pH為11 ,極易導致靜脈刺激，

6、甚至靜脈炎。結語為規避PPI不良反應的發生風險，臨床醫生應嚴格PPI的適應證，規范此類藥物的使用。PPI 一般適用于胃潰瘍和十二指腸潰瘍的短期治療、與抗生素協同冶療根除幽門螺桿菌等病變。在治療食管反流癥方面，PPI優于組胺受體拮抗劑，組胺受體拮抗劑優于安慰劑。如果PPI冶療食管炎有效，可長期治療，建議采用可控制癥狀的最低有效劑量。對于食管 反流癥，如果判斷抗反流手術和PPI治療同樣有效，為了安全起見，建議采用PPI作為初始冶療；不能耐受抑酸治療的食管反流患者，應考慮抗反流手術治療。使用PPI時，應先確保臨床醫生遵循指南建議，對有指征（包括治療胃食管反流病和 消化性潰瘍及部分慢性胃炎、根除幽門螺

7、桿菌的治療等）的患者使用PPI制劑。在達到預期治療目標后，不應長期、超量使用，提倡降階梯治療和按需治療。只有這樣，才可以降低 PPI應用的潛在風險和相關醫療費用，獲得最佳的效價比。延伸PPI+氯毗格雷聯用警戒PPI與一些藥物聯用可能抑制胃酸分泌，而使胃內pH值發生改變，影響其他藥物吸收；通過肝藥酶P450代謝，可能影響其他藥物的代謝等。后者是發生藥物相互作用的主要原因。據報道，有多種藥物可與 PPI發生相互作用，包括：氯毗格雷、華法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康哇、伊曲康哩、灰黃霉素、鐵劑、維生素B12、克拉霉素、頭抱泊脂酯、口服避孕藥、甲氨蝶吟、茶堿等，需要臨床關注。

8、值得一提的是，氯毗格雷需經過肝臟氧化、水解后才能發揮抗血小板作用，只有不到 15%給藥劑量的氯毗格雷由 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因編碼的 CYP450酶介導的 代謝途徑轉化為有效的活性代謝物。奧美拉喋在肝臟中主要通過CYP2C19代謝，會與氯毗格雷的代謝產生競爭，從而減弱其抗血小板作用。美國FDA曾于2009年1月26日和11月27日兩次發出警戒，其觀點鮮明，除 PPI 外，還要高度警惕其他也可抑制或誘導CYP2C19的藥物，或經CYP2C19代謝的藥物對氯毗格雷抗血小板作用的影響。2010年3月12日，美國FDA再次向醫師、患者以及企業發出警告，要求在藥品說明書中添加新的

9、黑框警告：抗血小板藥氯毗格雷具有潛在的因減效而增加心血管事件的風險。XYP2C19抑制劑中，PPI效果由強至弱排序依次為：奧美拉哩蘭索拉哩埃索拉哩 潘托拉哩雷貝拉哩（最弱）。若仍繼續使用氯毗格雷，可通過增加氯毗格雷劑量；或改 用對CYP2C19影響小的PPI ,如雷貝拉哩或泮托拉哩，消除藥物不良的相互作用。從理論上講，PPI與氯毗格雷代謝途徑的競爭關系可能對氯毗格雷的生物利用度產生 影響，從而提高氯毗格雷使用者發生心血管不良事件的幾率。不過，盡管已有較多的研究關注這一問題，但迄今沒有確切的結論。需指出的是，不同代謝途徑的PPI對氯毗格雷代謝的影響也不同。在臨床實踐中，氯毗格雷和PPI是否聯用取決于對患者的心血管不良事件和上消化道出血的風險評估。聯用時，PPI的品種選擇應考慮患者肝臟細胞色素P450酶的代謝類型（快代謝型、慢代謝型或是中間代謝型）。非競爭性代謝的抗血小板藥物（如阿司 匹林）與PPI