1、第四章 抗生素類藥物的生產p第一節第一節 抗生素類藥物概述抗生素類藥物概述p第二節第二節 -內酰胺抗生素的生產內酰胺抗生素的生產p第三節第三節 大環內酯類抗生素的生產大環內酯類抗生素的生產p第四節第四節 四環素類抗生素的生產四環素類抗生素的生產p第五節第五節 氨基糖苷類抗生素的生產氨基糖苷類抗生素的生產 發酵濾液發酵濾液 BA萃取液萃取液 水萃取液水萃取液 BA萃取液萃取液 脫色液脫色液 濕晶體濕晶體 青霉素鹽青霉素鹽15%硫酸調節硫酸調節pH2.02.2，加，加入入 3 . 5 4 倍 體 積 乙 酸 丁 酯倍 體 積 乙 酸 丁 酯（BA），），5左右逆流左右逆流萃取萃取加加45倍體積的倍

2、體積的1.5%碳酸氫鈉，碳酸氫鈉，調節調節pH6.87.2，5左右左右反反萃取萃取15%硫酸調節硫酸調節pH2.02.2，加，加入入 3 . 5 4 倍 體 積 乙 酸 丁 酯倍 體 積 乙 酸 丁 酯（BA），），5左右逆流左右逆流萃取萃取加 入 粉 末 活 性 炭 ， 攪 拌加 入 粉 末 活 性 炭 ， 攪 拌1520min，過濾，過濾加入過量加入過量25%乙酸鉀乙醇溶液，乙酸鉀乙醇溶液，真空真空0.095Pa，4548 共共沸結晶沸結晶真空真空0.095Pa，50下干燥下干燥萃取萃取萃取萃取反萃取反萃取脫色脫色結晶結晶干燥干燥青霉素提取工藝流程青霉素提取工藝流程第三節第三節 大環內酯類

3、抗生素的生產大環內酯類抗生素的生產一、一、大環內酯類抗生素特性和分類大環內酯類抗生素特性和分類二、紅霉素的結構與性質二、紅霉素的結構與性質三、紅霉素的生產工藝三、紅霉素的生產工藝紅霉素紅霉素(14)螺旋霉素螺旋霉素(16)麥迪霉素麥迪霉素(16)一、大環內酯類抗生素特性和分類一、大環內酯類抗生素特性和分類1、結構特性、結構特性n以以一個大環內酯一個大環內酯（也稱糖苷配基）（也稱糖苷配基）為為母核母核，通過，通過糖苷鍵糖苷鍵與與13分分子的糖相連子的糖相連。乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素紅霉素紅霉素克拉霉素克拉霉素2、常用大環內酯類抗生素、常用大環內酯類抗生素n紅霉素紅霉素 、乙酰螺旋霉素、乙酰螺旋霉

4、素 、 麥迪霉素、吉他霉素麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素交沙霉素n羅紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、 克拉霉素克拉霉素、羅他霉素、羅他霉素3、分類、分類（1）多氧大環內酯抗生素多氧大環內酯抗生素（2）多烯大環內酯抗生素多烯大環內酯抗生素（3）蒽沙大環內酯抗生素蒽沙大環內酯抗生素（環橋類抗生素）（環橋類抗生素）結構特征結構特征n含有二甲氨基糖含有二甲氨基糖顯顯堿性堿性；n不含氨基糖的，顯中性。不含氨基糖的，顯中性。12元環元環14元環元環16元環元環目前沒有臨床使用目前沒有臨床使用紅霉素紅霉素克拉霉素克拉霉素竹桃霉素竹桃霉素吉他霉素吉他霉素螺旋霉素螺旋霉素麥迪霉素麥迪霉素紅霉素紅霉素(14)

5、螺旋霉素螺旋霉素(16)麥迪霉素麥迪霉素(16)（1）多氧大環內酯抗生素）多氧大環內酯抗生素作用機制作用機制n抑制細菌蛋白質合成抑制細菌蛋白質合成u與核糖體的與核糖體的50S亞基結合，亞基結合，u抑制肽酰基轉移酶轉肽過程，抑制肽酰基轉移酶轉肽過程，u mRNA的移位。的移位。抗菌譜抗菌譜n較窄，與青霉素相似而略廣較窄，與青霉素相似而略廣 某些某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌、嗜血桿菌等桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌、嗜血桿菌等軍團菌首選軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌厭氧菌n 相似相似G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G

6、+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌螺旋體、放線菌螺旋體、放線菌 n 略廣略廣結構特征結構特征n具有具有2628元大環內酯，含有元大環內酯，含有47個共軛雙個共軛雙鍵。如：鍵。如：制霉菌素制霉菌素。作用機制作用機制n與與真菌細胞膜真菌細胞膜的固醇類成分結合的固醇類成分結合改變真菌細改變真菌細胞膜的通透性。對人有毒性，對細菌無效。胞膜的通透性。對人有毒性，對細菌無效。抗菌譜抗菌譜n真菌真菌（3）蒽沙大環內酯抗生素）蒽沙大環內酯抗生素結構特征結構特征n一個脂類分子及鏈橋經過酰胺鍵與平面的芳香一個脂類分子及鏈橋經過酰胺鍵

7、與平面的芳香基團的兩個不相鄰位置相結聯結的基團的兩個不相鄰位置相結聯結的環橋狀環橋狀化合化合物。如物。如利福霉素利福霉素、多利霉素等。、多利霉素等。作用機理作用機理n抑制了依賴抑制了依賴DNA的的RNA聚合酶，使此酶失去活聚合酶，使此酶失去活性，從而影響了細菌的性，從而影響了細菌的RNA合成，起到抑菌和合成，起到抑菌和殺菌作用殺菌作用。抗菌譜抗菌譜n細菌，特別是結核桿菌。細菌，特別是結核桿菌。二、紅霉素的結構與性質二、紅霉素的結構與性質（一）（一）結構特點結構特點（二）（二）理化性質理化性質（三）（三）抗菌譜抗菌譜OOHOOHOHOOOONOHOHO123n紅色鏈絲菌紅色鏈絲菌產生產生n紅霉素

8、紅霉素A、B、C、DnA為抗菌活性主要成分，為抗菌活性主要成分，B、C及及D抗菌活性弱且抗菌活性弱且毒性大，被視為雜質，毒性大，被視為雜質，中國藥典要求作限量檢中國藥典要求作限量檢查。查。 A：C12= -OH C3= -OCH3B：C12= -H C3= -OCH3C：C12= -OH C3= -OHD：C12= -H C3= -OHn14元大環內酯類（元大環內酯類（紅霉內酯紅霉內酯）n無雙鍵無雙鍵n偶數碳上有六個甲基偶數碳上有六個甲基n9位羰基位羰基nC3、C5、C6、C11、C12共共5個羥基個羥基nC3與與紅霉糖紅霉糖相連相連nC5與與去氧氨基己糖去氧氨基己糖（二甲氨基，堿性）（二甲氨

9、基，堿性）1、物理性質、物理性質 溶解性溶解性n堿性化合物堿性化合物，易溶于有機溶劑易溶于有機溶劑（醇類、丙酮、（醇類、丙酮、氯仿、酯類），不甚溶于水；氯仿、酯類），不甚溶于水；n與有機、無機酸類形與有機、無機酸類形成鹽后成鹽后，而，而易溶于水易溶于水。穩定性穩定性n干燥狀態穩定，常溫干燥狀態穩定，常溫1年效價不降低。年效價不降低。npH68水溶液穩定，范圍以外不穩定。水溶液穩定，范圍以外不穩定。2、化學特性、化學特性n堿性：內酯環破裂堿性：內酯環破裂n酸性：苷鍵水解酸性：苷鍵水解n將將C-6羥基和羥基和C-9羰羰基進行保護，得到基進行保護，得到一系列新的藥物一系列新的藥物n易發生分子內的脫易

10、發生分子內的脫水環合水環合3、半合成衍生物、半合成衍生物n較青霉素廣；較青霉素廣；n對對G+作用強：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎作用強：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌、破傷風桿菌等；雙球菌、白喉桿菌、破傷風桿菌等；n對部分對部分G也較有效：腦膜炎雙球菌、淋球菌也較有效：腦膜炎雙球菌、淋球菌等；等；n臨床上常用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織臨床上常用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、胃腸道感染等；感染、胃腸道感染等；n對支原體、衣原體、軍團菌有效。對支原體、衣原體、軍團菌有效。 （一）（一）孢子制備孢子制備（二）（二）種子制備種子制備（三）（三）發酵生產發酵生產（四）（四）提取精

11、制提取精制（一）孢子制備（一）孢子制備1、菌種、菌種n1952年，紅霉素鏈霉菌（年，紅霉素鏈霉菌（Streptomyces erythreus）放線菌放線菌2、工藝要點、工藝要點n培養基（培養基（g/L）：淀粉）：淀粉10、硫酸銨、硫酸銨3、玉米漿、玉米漿10、氯化鈉氯化鈉3、碳酸鈣、碳酸鈣2.5、瓊脂、瓊脂22、pH7.07.2。n37，710d，避光培養（光會抑制孢子的形成），避光培養（光會抑制孢子的形成）n白色或深米色孢子，無黑色，背面產生紅色或棕白色或深米色孢子，無黑色，背面產生紅色或棕紅色色素。紅色色素。1、種子罐、種子罐n35，65h；2、繁殖罐、繁殖罐n2835，40h。n培養基

12、：花生餅粉、蛋白胨、硫酸銨、淀粉、培養基：花生餅粉、蛋白胨、硫酸銨、淀粉、葡萄糖等。葡萄糖等。1、培養基、培養基復合培養基復合培養基n培養基：黃豆餅粉、玉米漿、淀粉、葡萄糖、碳培養基：黃豆餅粉、玉米漿、淀粉、葡萄糖、碳酸鈣、硫酸銨、磷酸二氫鉀等。酸鈣、硫酸銨、磷酸二氫鉀等。（1）碳源碳源：淀粉葡萄糖。控制：補料：淀粉葡萄糖。控制：補料（2）氮源氮源：黃豆餅粉硫酸銨（玉米漿）。控制：黃豆餅粉硫酸銨（玉米漿）。控制：調節調節C/N比比（3）鐵鹽鐵鹽：降低紅霉素產量。控制：盡量少：降低紅霉素產量。控制：盡量少（4）前體前體：丙酸（對菌絲體生長有抑制），控制：丙酸（對菌絲體生長有抑制），控制：0.2%

13、，連續或間隙添加。，連續或間隙添加。2、發酵條件、發酵條件（1）接種量：）接種量：10%，（2）溫度：）溫度：31，（3）溶氧：）溶氧：通氣量通氣量1:（0.81.2）（4）補料）補料 葡萄糖、有機氮源、前體（丙酸、丙醇等）葡萄糖、有機氮源、前體（丙酸、丙醇等）放罐前放罐前24h停止補料。停止補料。pH 6.67.2消泡劑天然油脂（如豆油、菜油等）消泡劑天然油脂（如豆油、菜油等）（5）發酵液黏度）發酵液黏度n減慢攪拌轉速、降低罐溫、增加有機氮補給、滴減慢攪拌轉速、降低罐溫、增加有機氮補給、滴加氨水。加氨水。方法：方法：溶劑萃取法、離子交換法和大孔樹脂吸附法。溶劑萃取法、離子交換法和大孔樹脂吸附

14、法。1、溶劑萃取法、溶劑萃取法原理：原理：n堿性時，堿性化合物溶于有機溶劑；堿性時，堿性化合物溶于有機溶劑；n酸性時，成鹽溶于水。酸性時，成鹽溶于水。2、大孔樹脂吸附法、大孔樹脂吸附法n大孔吸附樹脂：大孔吸附樹脂：CAD-40、SIP-1300串聯吸附串聯吸附思考題思考題1.大環內酯類抗生素大環內酯類抗生素的結構、種類及特性。的結構、種類及特性。2.紅霉素的特性。紅霉素的特性。3.紅霉素的紅霉素的生產工藝及控制要點生產工藝及控制要點。n多烯類抗真菌藥，具多烯類抗真菌藥，具廣譜抗真菌作用廣譜抗真菌作用，對，對念珠菌屬念珠菌屬的抗菌的抗菌活性高，新型隱球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、莢膜組活性高，新型隱球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、莢膜組織漿胞菌、皮炎芽生菌及皮膚癬菌通常對本品亦敏感。織漿胞菌、皮炎芽生菌及皮膚癬菌通常對本品亦敏感。n口服治療消化道念珠菌腸炎；局部應用治療口腔念珠菌感口服治療消化道念珠菌腸炎；局部應用治