1、 藥品不良反應的基本概念藥品不良反應的基本概念 ADR ADR 的定的定義義 ADR ADR 的影的影響響因素因素 ADR ADR 的的種類種類 ADR ADR 分型分型 ADR ADR 的的嚴嚴重程度重程度 因果因果關關系系評評價準價準則則 ADR ADR 的判的判斷標斷標準準l 藥品不良反應藥品不良反應（Adverse Drug Reaction ADR） 主要是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的主要是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。無關的或意外的有害反應。l 可疑不良反應可疑不良反應（Suspected Adverse Reaction SAR）

2、 主要是指懷疑而未確定的不良反應。主要是指懷疑而未確定的不良反應。 l 新的不良反應新的不良反應（New Adverse Reaction NAR） 主要是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良主要是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良反應。反應。 藥品不良反應管理辦法（試行）藥品不良反應管理辦法（試行） 1999 1999年年1111月月2525日日l藥品不良反應藥品不良反應（Adverse Drug Reaction ADR） 在按規定劑量正常應用藥品的過程中產生在按規定劑量正常應用藥品的過程中產生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系

3、的反應。在一種新藥或藥品新用途的臨床系的反應。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應，也應視為藥品不良反應。應，也應視為藥品不良反應。l不良事件不良事件 ( Adverse Event ) 病人或臨床試驗受試者接受病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系。但并不一定與治療有因果關系。l嚴重不良事件嚴重不良事件 (Serious Adverse Event) 臨床試驗過程中發生需住院治

4、療、延長住臨床試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。亡、導致先天畸形等事件。 藥品臨床試驗管理規范藥品臨床試驗管理規范 1999 1999年年9 9月月1 1日日l藥物因素藥物因素l機體因素機體因素l 其他因素其他因素l用藥方法用藥方法 用藥方法和途徑不同，藥物在體內的濃度和用藥方法和途徑不同，藥物在體內的濃度和藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥的再生障礙型貧血的發生率高；硫酸鎂靜脈用藥的再生障礙型貧血的發生率高；硫酸鎂靜脈用藥可能發生呼吸抑制、血

5、壓下降等嚴重不良反應，可能發生呼吸抑制、血壓下降等嚴重不良反應，而口服的不良反應則較少而口服的不良反應則較少。l藥理作用藥理作用 由于藥物的化學結構、藥理活性等由于藥物的化學結構、藥理活性等因素，在使用后會導致一些不良反應出現，因素，在使用后會導致一些不良反應出現，如長期大量使用腎上腺皮質激素能使毛細如長期大量使用腎上腺皮質激素能使毛細血管變性出血血管變性出血。l藥物雜質藥物雜質 藥物在生產、制劑、儲存及使用過程中藥物在生產、制劑、儲存及使用過程中的增溶劑、崩解劑、抗氧劑、防腐劑、賦形的增溶劑、崩解劑、抗氧劑、防腐劑、賦形劑等均可導致不良反應發生，如青霉素的降劑等均可導致不良反應發生，如青霉素

6、的降解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等均可導致過敏解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等均可導致過敏性休克性休克。l藥物生物利用度改變藥物生物利用度改變 藥物生物利用度改變可導致體內血藥藥物生物利用度改變可導致體內血藥濃度過高或過低，不僅可導致不良反應的濃度過高或過低，不僅可導致不良反應的發生，而且還可影響藥效。發生，而且還可影響藥效。l其他其他 藥物的劑型可影響藥物的吸收和血藥濃度，藥物的劑型可影響藥物的吸收和血藥濃度，即生物利用度不同；藥物的劑量過大則可引起即生物利用度不同；藥物的劑量過大則可引起中毒，如不注意掌握，均可導致不良反應。中毒，如不注意掌握，均可導致不良反應。l種族種族 人類種族對藥物的感受性有很

7、大的差異，主人類種族對藥物的感受性有很大的差異，主要表現為對藥物的吸收、分布、代謝和排泄等形要表現為對藥物的吸收、分布、代謝和排泄等形式；不同種族個體體內各種酶結構和比例不同，式；不同種族個體體內各種酶結構和比例不同，表現出對藥理作用、藥效、耐受劑量以及不良反表現出對藥理作用、藥效、耐受劑量以及不良反應的不同。應的不同。l性別性別 不同性別，其生理、生化指標和病理不同性別，其生理、生化指標和病理變化有所不同，如藥物致惡心嘔吐女性高變化有所不同，如藥物致惡心嘔吐女性高于男性，藥物性皮炎男性高于女性。據報于男性，藥物性皮炎男性高于女性。據報道：道：ADR發生率女性為發生率女性為14.2%，而男性只

8、，而男性只占占7.3%。l 年齡年齡 兒童的機體各方面都處于不斷發育時期，但由兒童的機體各方面都處于不斷發育時期，但由于其肝、腎功能、中樞神經系統及某些酶系統尚未于其肝、腎功能、中樞神經系統及某些酶系統尚未成熟，對藥物特別敏感，用藥不當，易引起不良反成熟，對藥物特別敏感，用藥不當，易引起不良反應的發生。老年人體內的神經、內分泌、器官、代應的發生。老年人體內的神經、內分泌、器官、代謝等功能都逐漸減弱，對藥物的耐受性降低，藥物謝等功能都逐漸減弱，對藥物的耐受性降低，藥物在體內易發生藥效學改變，對正常劑量出現不耐受在體內易發生藥效學改變，對正常劑量出現不耐受而導致一些不良反應出現而導致一些不良反應出

9、現l病理狀況病理狀況 病理狀態影響機體各種功能，如神經系統傳病理狀態影響機體各種功能，如神經系統傳導減慢、介質水平失調、器官功能紊亂、受體數導減慢、介質水平失調、器官功能紊亂、受體數減少及血液動力學的變化，藥物在體內的吸收、減少及血液動力學的變化，藥物在體內的吸收、結合、分布、轉化、排泄等都發生改變，影響藥結合、分布、轉化、排泄等都發生改變，影響藥效并易導致不良反應出現。效并易導致不良反應出現。l遺傳因素遺傳因素 遺傳因素使藥物在機體內發生藥效學和量與遺傳因素使藥物在機體內發生藥效學和量與質的變異。影響藥物代謝動力學缺陷的遺傳缺陷質的變異。影響藥物代謝動力學缺陷的遺傳缺陷有：乙?；鄳B型、乙醇

10、和乙醛脫氫酶多態型、有：乙?；鄳B型、乙醇和乙醛脫氫酶多態型、假性膽堿酯酶多態型、次黃嘌呤假性膽堿酯酶多態型、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶缺陷型等；影響藥物動力學缺陷的遺傳缺轉移酶缺陷型等；影響藥物動力學缺陷的遺傳缺陷有：雙香豆素耐受型、葡萄糖陷有：雙香豆素耐受型、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺磷酸脫氫酶缺陷、家族性植物神經功能異常、高鐵血紅蛋白還陷、家族性植物神經功能異常、高鐵血紅蛋白還原酶缺陷等。原酶缺陷等。用藥方法用藥方法 用藥方法和途徑不同，藥物在體內的濃度和用藥方法和途徑不同，藥物在體內的濃度和藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外

11、用藥的再生障礙型貧血的發生率高；硫酸鎂靜脈用藥的再生障礙型貧血的發生率高；硫酸鎂靜脈用藥可能發生呼吸抑制、血壓下降等嚴重不良反應，可能發生呼吸抑制、血壓下降等嚴重不良反應，而口服的不良反應則較少而口服的不良反應則較少l藥物相互作用藥物相互作用 任何兩種藥物在合并應用時，都可能作任何兩種藥物在合并應用時，都可能作用于同樣的效應器官，在機體吸收、代謝、用于同樣的效應器官，在機體吸收、代謝、排泄過程中發生相互作用，或競爭血漿蛋排泄過程中發生相互作用，或競爭血漿蛋白的結合。白的結合。l 副作用副作用l 毒性作用毒性作用l 后遺效應后遺效應l 變態反應變態反應l 繼發反應繼發反應l 特異性遺傳素質反應特

12、異性遺傳素質反應 l 指治療量下出現的與治療目的無關的指治療量下出現的與治療目的無關的不適反應。如激素治療時引起的水那滯留、不適反應。如激素治療時引起的水那滯留、- 受體阻滯劑誘發的支氣管哮喘等。受體阻滯劑誘發的支氣管哮喘等。 由于病人個體差異、病理狀態或合用由于病人個體差異、病理狀態或合用其他藥物引起敏感性增加，其他藥物引起敏感性增加， 在治療量下在治療量下出現的毒性反應，其危害程度與副作用不出現的毒性反應，其危害程度與副作用不同，且危害程度較大。老人、兒童或肝腎同，且危害程度較大。老人、兒童或肝腎功能受損的病人易發生毒性作用。功能受損的病人易發生毒性作用。v 指停藥后血藥濃度已降至最低有效

13、濃指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應。度以下時殘存的生物效應。 如服用作用時如服用作用時間長的鎮靜藥后，次日出現的困倦、頭昏、間長的鎮靜藥后，次日出現的困倦、頭昏、乏力等癥狀。乏力等癥狀。l 機體被藥物致敏后，當藥物再次進入機機體被藥物致敏后，當藥物再次進入機體時發生的抗原抗體反應即為變態反應，該體時發生的抗原抗體反應即為變態反應，該反應常常造成組織結構或生理功能紊亂。變反應常常造成組織結構或生理功能紊亂。變態反應分為速發型和遲發型兩種，速發型反態反應分為速發型和遲發型兩種，速發型反應中應中型為過敏反應、型為過敏反應、型為細胞溶解反應、型為細胞溶解反應、型為免疫復合反應，遲

14、發型稱為型為免疫復合反應，遲發型稱為型變態型變態反應。反應。l 是由于藥物的治療作用所引起的不良是由于藥物的治療作用所引起的不良后果。如廣譜抗生素引起菌群失調和二重后果。如廣譜抗生素引起菌群失調和二重感染、抗腫瘤藥物引起的機體免疫功能低感染、抗腫瘤藥物引起的機體免疫功能低下而導致的二重感染等。下而導致的二重感染等。l 指少數有遺傳因素的病人用藥后發指少數有遺傳因素的病人用藥后發生的與藥理作用無關的反應，又稱特異質生的與藥理作用無關的反應，又稱特異質反應。如乙?；溉狈颊撸秒卤竭_反應。如乙酰化酶缺乏患者，服用肼苯達嗪后容易引起紅斑狼瘡樣反應；缺乏紅細嗪后容易引起紅斑狼瘡樣反應；缺乏紅細胞葡

15、萄糖胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者服用伯氨喹磷酸脫氫酶的患者服用伯氨喹后易引起溶血反應。后易引起溶血反應。A A型型ADRADR B B型型ADRADR C C型型ADRADRl 由于藥物的藥理作用增強所致，可以由于藥物的藥理作用增強所致，可以預測，通常與劑量有關，停藥或減量后癥預測，通常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發生率高，死亡率低。狀很快減輕或消失，發生率高，死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發反應等。繼發反應等。l B B型型ADRADR是與正常藥理作用完全無關的一是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難預測，常規

16、毒理學篩種異常反應，一般很難預測，常規毒理學篩選不能發現，發生率低，死亡率高。選不能發現，發生率低，死亡率高。B B型不良型不良反應又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。反應又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。特異性遺傳素質反應、藥物過敏反應，以及特異性遺傳素質反應、藥物過敏反應，以及致癌、致畸、致突變作用等均歸屬于致癌、致畸、致突變作用等均歸屬于B B型不良型不良反應。反應。l 一般發生在長期用藥后，潛伏期長，一般發生在長期用藥后，潛伏期長，沒有清晰的時間聯系，難以預測。沒有清晰的時間聯系，難以預測。C型不型不良反應的發病機理不清，尚在探討之中。良反應的發病機理不清，尚在探討之中。l 根據病人

17、的主觀感受、是否影響治根據病人的主觀感受、是否影響治療進程及對病人健康所造成的客觀后果，療進程及對病人健康所造成的客觀后果，ADR的嚴重程度可分為：輕、中、重度。的嚴重程度可分為：輕、中、重度。l 根據病人的主觀感受、是否影響治根據病人的主觀感受、是否影響治療進程及對病人健康所造成的客觀后果，療進程及對病人健康所造成的客觀后果，ADR的嚴重程度可分為：輕、中、重度。的嚴重程度可分為：輕、中、重度。l輕度輕度 病人可忍受，不影響治療，不需要特別處理，病人可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對病人康復無影響；對病人康復無影響； l中度中度 病人難以忍受、需要撤藥或做特殊處理，對病人難以忍受、需要撤

18、藥或做特殊處理，對病人康復有直接影響；病人康復有直接影響； l重度重度 危及病人生命，致死或致殘，需立即撤藥或做危及病人生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。緊急處理。 l 復習有關文獻復習有關文獻l 與其他疾病鑒別與其他疾病鑒別l 事件發生的時間順序事件發生的時間順序l 藥物濃度水平測定藥物濃度水平測定l 激發試驗激發試驗 l 去激發試驗去激發試驗l 復習有關文獻復習有關文獻 復習有關藥品的可疑不良反應資料，復習有關藥品的可疑不良反應資料，是對是對ADRADR因果關系進行評價的必要的背景因果關系進行評價的必要的背景資料，檢索資料，檢索ADRADR數據庫可提供有關藥品的數據庫可提供有關藥品

19、的不良反應的相關信息；不良反應的相關信息； 與其他疾病鑒別與其他疾病鑒別 病人的原患疾病及其診斷、治療等因素均可影病人的原患疾病及其診斷、治療等因素均可影響對響對ADR的判斷，如硝苯地平可引起踝部及下肢的判斷，如硝苯地平可引起踝部及下肢水水腫，而在治療高血壓病時，有些病人因并發右心衰腫，而在治療高血壓病時，有些病人因并發右心衰竭也會出現同樣癥狀；又如有些中性粒細胞減少的竭也會出現同樣癥狀；又如有些中性粒細胞減少的疾病易與某些藥物（如磺胺類藥）引起的白細胞減疾病易與某些藥物（如磺胺類藥）引起的白細胞減少相混淆，所以對病人表現出的各種癥狀應做全面少相混淆，所以對病人表現出的各種癥狀應做全面的、詳細

20、的分析；的、詳細的分析；l事件發生的時間順序事件發生的時間順序 確定治療日期和開始用藥時間、不良反應確定治療日期和開始用藥時間、不良反應出現的時間是非常關鍵的。開始用藥的時間與出現的時間是非常關鍵的。開始用藥的時間與可疑可疑ADRADR的出現，在時間上存在著合理的先后的出現，在時間上存在著合理的先后關系；關系；l藥物濃度水平測定藥物濃度水平測定 在各種體液中對可疑藥物（或其代謝物）進在各種體液中對可疑藥物（或其代謝物）進行定性、定量的測定，是對行定性、定量的測定，是對ADR與易混淆的原患與易混淆的原患疾病進行鑒別診斷的重要內容。疾病進行鑒別診斷的重要內容。 如不良反應與如不良反應與劑量和濃度相關，且測得藥物水平比已知治療濃劑量和濃度相關，且測得藥物水平比已知治療濃度高，則可肯定該藥的不良反應。度高，則可肯定該藥的不良反應。激發試驗激發試驗 在征得患者的同意和確保安全并作好防在征得患者的同意和確保安全并作好防止準備的情況下，進行激發試驗（或減少劑止準備的情況下，進行激發試驗（或減少劑量、減慢速度），密切觀察臨床結果