1、附件核準日期：非諾貝特膠囊說明書請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。【藥品名稱】通用名：非諾貝特膠囊商品名：英文名稱：Fenofibrate Capsules漢語拼音：Feinuobeite Jiaonang【成份】化學名稱為：2-4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基-2-甲基-丙酸甲基乙酯化學結構式：分子式：C20H21ClO4分子量：360.84【性狀】依據原藥品批準證明文件確定！【適應癥】供成人使用用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥（R a型），內源性高甘油 三酯血癥，單純型（IV型）和混合型（H b和m型）。特別是飲食控制后血中膽固醇仍 持續升高，或是有其他并發的危險因素時。在服

2、藥過程中應繼續控制飲食。目前，尚無長期臨床對照研究證明非諾貝特在動脈粥樣硬化并發癥一級和二級預 防方面的有效性。尚未證明非諾貝特能夠降低2型糖尿病患者的冠心病發病率和死亡。【規格】依據原藥品批準證明文件確定！【用法用量】配合飲食控制，該藥可長期服用，并應定期監測療效。-每日服用一粒，與餐同服。-當膽固醇的水平正常時，建議減少劑量- 腎功能受損患者：輕中度腎功能受損患者建議從較小的起始劑量開始使用，然 后根據對腎功能和血脂的影響，進行劑量調整。【不良反應】因為不同對照臨床試驗之間的條件差別很大， 因此不同臨床試驗的不良反應發生 率難以直接進行比較，不一定能夠代表實際使用中的發生率。以下為安慰劑對

3、照雙盲試驗中，非諾貝特組發生率高于安慰劑組并且大于 2%的 不良事件列表，不論其因果關系如何。有大約 5.0%的接受非諾貝特的患者、大約3% 接受安慰劑的患者因為不良事件而停藥。在雙盲臨床試驗中，非諾貝特組最常見的導 致停藥的不良事件是肝功能檢測異常，發生率是 1.6%。系統非諾貝特(N=439 )安慰劑(N=365)不良反應(% )(% )全身腹痛4.64.4背痛3.42.5頭痛3.22.7消化系統肝功能檢測異常7.5* *1.4惡心2.31.9便秘2.11.4代謝和營養疾病ALT增高3.01.6CPK增高3.01.4AST增高3.40.5呼吸系統呼吸疾病6.25.5鼻炎2.31.1* *:

4、與安慰劑組比較有顯著差異。上市后經驗：在上市后使用中自發報告了下列不良事件：肌痛、橫紋肌溶解、胰 腺炎、急性腎衰、肌痙攣、肝炎、肝硬化、貧血、關節痛、血紅蛋白和紅細胞壓積降 低、白細胞降低、哮喘。因為這些不良事件來自規模不確定的人群的自發報告，不一 定能夠對發生率進行準確的估計，也不一定能夠確定是否與藥物暴露有因果關系。【禁忌】在下列情況中，此藥物禁止使用：- 對非諾貝特或非諾貝酸過敏者禁用；- 已知在治療過程中使用非諾貝特或與之結構相似的藥物，尤其是酮洛芬時，會 出現光毒性或光敏反應；- 與其他貝特類藥物合用（詳見藥物相互作用部分）；- 活動性肝病患者，包括原發性膽汁性肝硬化，以及不明原因持

5、續性肝功能異常 思白；- 已知有膽囊疾病患者；- 嚴重腎功能受損患者，包括接受透析的患者；- 哺乳期婦女。【注意事項】煞土呂口骨骼肌：曾有使用貝特類和其他降血脂藥發生肌毒性，包括罕見伴隨或不伴隨腎 功能衰竭的橫紋肌溶解病例的報告。如果有低蛋白血癥以及之前曾有腎功能不全，這 種疾病的發生率會增加。有肌病和/或橫紋肌溶解易感因素（包括年齡大于70歲，有遺 傳性肌病的個人或家族史、腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能減退以及大量攝入酒精） 的患者，發生橫紋肌溶解的風險可能增高。對于出現彌漫性肌肉痛、肌炎、肌痛性肌肉痙攣、肌無力、伴或不伴肌源性CPK明顯增高（超過正常5倍以上）的患者，應懷疑是否出現肌毒性，

6、對這樣的病例，應停止5使用非諾貝特。使用非諾貝特的患者出現上述癥狀應當立即報告醫生。觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯合使用時橫紋肌溶解的風險增高。除非調脂治療的獲益可能超過其風險，應避免聯合使用貝特類與他汀類。由于處方中乳糖的存在，本品禁用于患有先天性半乳糖癥，葡萄糖或半乳糖吸收 障礙綜合征，或乳糖酶缺乏癥患者。使用注意事項-如果在服用幾個月（36個月）后，血脂未得到有效的改善，應考慮補充治療或 采用其他方法治療。-肝功能：與使用其他降脂藥物一樣，一些病人使用非諾貝特后可能引起轉氨酶 （AST或ALT）升高，通常為一過性的、輕微或無癥狀的

7、。有報告非諾貝特數周至數 年的治療中發生的肝細胞性、慢性活動性、膽汁淤積性肝炎，極為罕見有慢性活動性 肝炎相關的肝硬化。建議：?在治療的最初12個月，每隔3個月檢查轉氨酶水平；?應特別注意轉氨酶升高的患者，當 AST和ALT升高至正常值的3倍以上時， 應停止治療；?如果發生提示肝炎的癥狀（例如：黃疸、瘙癢癥），而且實驗室檢查確認肝炎 診斷，應停止非諾貝特治療。- 腎功能：有非諾貝特治療后血清肌酊升高的報告，停藥后趨向于回復到基線水 平。肌酊升高的臨床意義尚不清楚。對于原有腎功能受損患者、老年和糖尿病患者， 建議定期監測腎功能。- 胰腺炎：在接受非諾貝特治療的病人中有報道胰腺炎的病例。這可能是由

8、于對 嚴重高甘油三酯血癥的病人缺乏療效，或者由于藥物的直接作用，或者繼發于膽結石 形成或者膽汁淤積阻塞膽管。- 膽石癥：非諾貝特可能增加膽固醇的分泌進入膽汁，可能導致膽石癥。如果懷 疑膽石癥，應做膽囊檢查。如果確診膽石癥，應當停止使用非諾貝特。- 非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時，可能會增強后者的抗凝效應。為了避 免出血并發癥，應密切監測 PT和INR,并可能需要調整口服抗凝劑的劑量（見藥物 相互作用）。- 在考慮非諾貝特的治療之前，應對高脂血癥的繼發原因，例如：未控制的2型糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合癥、蛋白異常血癥、阻塞性肝病、藥物治療、酗 酒進行充分治療。對于服用雌激素或包含雌激素

9、的避孕藥的高脂血癥的病人，應該查明高脂血癥是原發性還是繼發性（血脂水平的升高可能是由口服雌激素造成的）。- 血液學改變：非諾貝特治療的患者中觀察到輕中度的血紅蛋白、紅細胞壓積，以及白細胞的下降，然而通常在長期治療過程中維持穩定的水平。有過非諾貝特治療的患者發生血小板減少癥和粒細胞減少癥的報告。建議在非諾貝特治療的最初 12 個月定期監測血液紅細胞、白細胞計數。- 過敏反應：有過非諾貝特治療的患者發生Stevens-Johnsong合癥和需要住院使用皮質激素治療的毒性表皮壞死的病例報告。 報道風疹的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.1%和 0%； 潮紅的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分

10、別為 1.4%和 0.8%。- 深靜脈血栓性疾病： FIELD 是在 9795 名 2 型糖尿病患者中開展的一項隨機安慰劑對照的研究。研究中， 4900 例患者入組安慰劑組，而 4895 例患者入組非諾貝特組。肺栓塞發病率在非諾貝特組（1.1%）高于安慰劑組（0.7%） , p=0.022。深靜脈血栓發病率分別為非諾貝特組1.4%，安慰劑組1.0%， p=0.074。【孕期及哺乳期婦女用藥】孕期：- 動物試驗結果顯示未見有致畸作用。- 到目前為止，臨床尚未出現致畸和胚胎毒性。但對孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險，故一般孕婦應禁用。- 貝特類藥物不用于孕婦，但通過飲食控制不能有效降低高甘

11、油三酯血癥（ >10g/L ）而增加母體患急性胰腺炎危險的情況時除外。哺乳期：目前尚無非諾貝特可進入母乳的資料。但在哺乳期禁用。【兒童用藥】尚未建立非諾貝特在兒童的安全性和有效性。【老年用藥】老年人的劑量選擇取決于腎功能狀態。腎功能正常的老年人通常不需要調整劑量。 如有腎功能受損可以減少劑量。 使用非諾貝特的老年患者可以進行腎功能的監測。【藥物相互作用】禁止合并使用其他貝特類藥物： 增加不良反應如橫紋肌溶解癥和兩種分子間的藥效拮抗作用的發生率。不建議合并使用的藥物： HMG CoA 還原酶抑制劑：觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與 HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類）聯

12、合使用時增加肌肉不良反應包括橫紋肌溶解癥的發生率。除非調脂治療的獲益可能超過其風險，應避免聯合使用貝特類與他汀類。香豆素類口服抗凝劑：非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時，非諾貝特能夠與血漿白蛋白結合緊密， 從蛋白結合部位置換出抗凝劑， 會增強后者的抗凝效應， 使 PT 和 INR 進一步延長。為了避免出血并發癥， 合用非諾貝特時，應當減低口服抗凝劑的劑量，更頻繁地監測 PT 和 INR 直至達到穩定。免疫抑制劑：免疫抑制劑例如環孢素、他克莫司具有腎毒性，會減低肌酐清除率并升高血清肌酐。由于貝特類包括非諾貝特主要以腎臟分泌為主要排泄途徑，免疫抑制劑與非諾貝特的相互作用可能導致腎功能的惡化。 應當

13、慎重權衡聯合使用非諾貝特與免疫抑制劑的風險和獲益； 如果必需使用則應當使用最小有效劑量， 并監測腎功能。膽酸結合劑：膽酸結合劑會與同時服用的藥物結合，因此，應當至少在服用膽酸結合劑前1小時或者后46小時在服用非諾貝特，以避免阻礙非諾貝特的吸收。【藥物過量】非諾貝特過量沒有特殊治療，可給予對癥治療。如果發生過量，給予一般支持性的護理，包括監測生命體征，觀察臨床狀況。必要時給予催吐或者洗胃排出未被吸收的藥物，要注意維持呼吸道通暢。因為非諾貝特酸與血漿白蛋白結合緊密，血液透析不能清除非諾貝特酸，過量時不應考慮使用血透。【藥理毒理】藥理作用非諾貝特可降低血清膽固醇20%25%,降低甘油三酯40%50%

14、。- 膽固醇的降低是通過降低低密度動脈粥樣化成分（ VLDL 和 LDL ），并且通過降低總膽固醇/HDL 膽固醇比率取得的（該比率在動脈粥樣化高脂血癥中升高），從而改善了血漿中膽固醇的分布。- 高膽固醇和動脈粥樣硬化的關系，以及動脈硬化與冠狀動脈疾病危險的關系已得到證實。低水平的 HDL 可增加冠狀動脈疾病危險。甘油三酯升高可增加心血管疾病危險，但還不能確定這種關系是獨立存在的。另外，甘油三酯可能不僅與動脈粥樣化有關，而且與血栓形成有關。- 通過有效延長治療期（顯著降低膽固醇），血管外膽固醇的沉積（腱和結節黃瘤）能夠有明顯的消退、甚至完全消除。- 在高脂血癥病人中非諾貝特有利尿酸的作用，可使

15、血漿中尿酸平均降低25%。- 非諾貝特治療增加apoA1、降低apoB,從而改善apoA1/apoB比率，該比值被 認為是動脈粥樣化的標志。- 動物研究和人體臨床研究表明，非諾貝特具有抗血小板凝集的作用，該作用是通過降低ADP 、花生四烯酸和腎上腺素所致的凝集反應而實現的。非諾貝特通過激活PPARW過氧化物酶增殖體激活受體a ）,激活脂解酶和減少載脂蛋白C田合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯消除明顯增加。毒理研究在使用劑量超過45mg/kg 時發現了小鼠和大鼠肝臟的腫瘤和/或肝細胞癌，在此劑量下同樣發現大鼠胰腺腺泡細胞瘤和腺癌， 在長期應用 60mg/kg 的大鼠睪丸發現了間質細胞瘤。致癌研究結

16、果顯示，應用非諾貝特治療的嚙齒動物的腫瘤發生率分別在3個器官明顯增加：肝臟（腫瘤和肝細胞癌）、胰腺（腺泡細胞瘤和腺癌） 和睪丸 （間質細胞瘤）。大鼠和小鼠的毒性研究結果顯示：過度的過氧化氫酶刺激會引起毒性反應出現。這種變化僅在小嚙齒動物出現， 其他動物標本中尚未發現。 且與人類的治療無相關性。下列實驗結果證實非諾貝特無潛在的致突變作用：艾姆斯試驗（Ames test）、小鼠淋巴組織瘤實驗、染色體畸變實驗以及不定期的 DNA 合成實驗等。生殖研究表明，非諾貝特無致畸作用，但當使用孕婦毒性劑量時，在大鼠和兔子可以引起某些胚胎毒性。當大鼠使用劑量為75mg/kg/天以上時，會出現延遲分娩和減 少出生

17、后存活率。【藥代動力學】非諾貝特在血漿中未發現原型存在，吸收進入體內后，在肝臟迅速被酯酶水解成為活性代謝產物，主要活性代謝產物為非諾貝特酸。通常服藥后 5 小時可達最大血漿濃度。同一病人連續治療，其血藥濃度水平是穩定的。非諾貝特酸與血漿白蛋白結合緊密， 可從蛋白結合部位取代維生素K 拮抗劑， 加強抗凝效果（詳見藥物相互作用部分） 。非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為 20 小時。該藥主要從尿中排泄，幾乎所有產物在6 天內從體內排除。非諾貝特主要以非諾貝特酸的形式消除，還有其葡糖苷酸衍生物。單劑量和多劑量給藥藥代動力學研究表明，非諾貝特無蓄積效應。血液透析不能清除非諾貝特酸。腎功能受損患者： 比較了輕中重度腎功能受損患者與健康人的非諾貝特藥代動力學特