1、    對我國醫藥研發領域新動態的探討    熊磊 李平 胡林峰中圖分類號 r954 文獻標志碼 a 1001-0408（2018）23-3169-05doi 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.01摘 要 目的：探討我國醫藥研發領域的新動態，為醫藥企業研發戰略和策略的制定提供參考。方法：收集國家統計局、工業和信息化部、國家食品藥品監督管理總局等網站上發布的相關數據，并結合國家發布的相關政策與制度，從研發投入、品種數量、品種結構、內在研發質量、研發領域布局等方面分析醫藥研發的新動態并提出建議。結果與結論：未來醫藥研發投入強度

2、和增長率將迅速增加；以補充申請形式體現的一致性評價和再評價的注冊申請將大量增長；以“搶仿”為主的仿制藥開發模式將向以專利挑戰為主的國際主流模式轉變，研發品種將由仿制向創新轉變；藥品研發加強質量管理將成為業內共識，傳統的粗放式研發將向精細化、科學化研發轉變；對創新生物制品和罕見病、兒童用藥的研發將越來越受到關注和鼓勵，仿制藥挑戰專利將更常見。基于此，建議醫藥企業可從上述五方面著手，增加研發投入及提高效率，注重單個在研品種的價值而不是數量，及時調整研發品種結構，開展研發質量管理，優化研發領域的布局，有選擇性地開展創新生物制品和罕見病、兒童用藥的研發，及時跟蹤、分析、評估專利，爭取“首仿”上市，搶占

3、市場先機。關鍵詞 醫藥研發；新動態；數據收集；國家政策；審評審批制度；內在質量；領域布局abstract objective： to investigate the updates of medical research and development （r&d） in china， and to provide reference of r&d strategies for medical enterprises. methods： collected the data issued from the official website of national bureau o

4、f statistic， ministry of industry and information technology and china food and drug administration， combined with related policies and systems issued by the states， the updates of medical r&d were analyzed from the r&d input， drug varieties， structure of drug products， internal quality of r

5、&d and r&d field layout， etc. results & conclusions： the intensity and growth rate of medical r&d expenditures will increase rapidly in the future. the amount of applications and approvals for drug consistency evaluation and reevaluation based on supplementary application will get bi

6、gger. the development model of generic drug will be transformed from “rushing for imitation” to the global mainstream strategy of patent challenge. r&d varieties will change from imitation to innovation. that drug r&d enhance quality management will become the consensus of the industry. the

7、past extensive drug r&d will be upgraded to go ahead the intensive and science-oriented way. orphan drugs， pediatric drugs and innovative biological products will be paid more attention in the r&d. that generic drugs challenge patents will be more common. based on this， it is suggested that

8、pharmaceutical enterprises should carry out work from the above five aspects， increase r&d investment and improve efficiency， pay attention to the value of individual r&d varieties rather than quantity， timely adjust the structure of r&d varieties， carry out r&d quality management， a

9、nd optimize the layout of r&d fields. the pharmaceutical enterprises should selectively carry out r&d of innovative biological products， orphan drugs and pediatric drugs， timely follow-up， analysis and evaluation of patents， strive for the “first generic drug” of the market， and seize market

10、 opportunities.keywords medical research and development； update； data collection； national policy； review and approval system； internal quality； field layout2015年8月18日，國務院發布關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見1，標志著我國藥品審評審批制度改革的開始。在此綱領性文件之前，國家曾發布了關于臨床試驗數據自查核查的文件2，之后國家又陸續發布了生物等效性試驗（be試驗）備案制3，臨床試驗機構備案制4，優先審評審批制5，臨床試驗申

11、請未被否定或質疑即可開始開展的制度5，化學藥品口服固體制劑一致性評價6和注射劑再評價7，化學藥品注冊分類改革8，藥品上市許可持有人制度試點制9，接受境外臨床試驗數據、臨床急需和罕見病藥品有條件批準10，藥用輔料和藥包材關聯審評審批11，原料藥、藥用輔料和藥包材登記制12，上市藥品目錄集13，藥品試驗數據保護制度14，以及藥品注冊管理辦法的修訂15等政策文件的正式稿或征求意見稿。上述一系列藥品審評審批制度改革“組合拳”將對我國醫藥行業的研發產生極其重大的影響。2017年6月1日，國家食品藥品監督管理總局正式成為國際人用藥品注冊技術協調會（ich）成員，表明我國藥品審評審批制度開始與國際接軌。20

12、17年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見16更是對藥品審評審批制度改革提出了新的綱領性的要求和發展方向。此前，已有學者研究了我國藥品審評審批制度改革對創新藥技術轉移的影響17，也有學者對我國藥品審評審批制度從制度分析方面進行了觀察與思考18。而本文則將基于國家統計局、工業和信息化部、國家食品藥品監督管理總局等網站上發布的相關數據來分析在藥品審評審批制度改革與國際接軌的新形勢下，我國將在醫藥研發投入、品種數量、品種結構、內在研發質量、研發領域布局等方面涌現出的新動態，為醫藥企業在上述幾方面積極調整研發戰略、提升企業研發實力提供參考與建

13、議。1 對研發投入的影響根據國務院發布的國務院辦公廳關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見19，國家統計局（網址為http：/ ）2012-2016年發布的全國科技經費投入統計公報，工業和信息化部（網址為http：/ ）2013、2014公布的醫藥工業經濟運行分析數據以及2015、2016年公布的醫藥工業主要經濟指標完成情況數據顯示（見表1），醫藥制造業是我國30多個制造業中研發投入強度最大的行業之一，也是研發投入增長率最快的行業之一。過去幾年，醫藥制造業無論是研發投入強度，還是研發投入增長率都遠高于制造業平均水平，而且研發投入增長率也要高于醫藥工業總產值增長率。即使在2015年藥品審評審

14、批制度開始改革初期，在終端市場醫院控費、控制藥占比、藥品集中采購等對醫藥工業產生巨大不利局面下，導致規模以上醫藥工業總產值增長率10多年來首次低于10%，但醫藥制造業研發投入增長率還是達到了13.1%。2012-2016年醫藥制造業研發投入情況見表1。按照改革計劃，2018-2020年，隨著一致性評價和各項鼓勵創新政策的逐步頒布，藥品審評審批制度改革將進入攻堅期，整個醫藥行業也將進入提高仿制藥水平和仿制向創新轉型的關鍵時期。這一時期，開始從國家層對仿制藥、抗癌藥企業實施減稅措施20。從企業層面，一致性評價開展be試驗的投入費用將可能是過去的數倍，開發新的仿制藥和創新藥的費用也在大幅增加。在多重

15、因素疊加影響下，可以預見的是，整個醫藥行業的研發投入強度和增長率將在未來幾年迅速提高。對于企業來說，要在研發投入大幅增加的前提下確保研發投入效率的提高。2 對研發品種數量的影響2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局啟動藥物臨床試驗數據自查核查，結果顯示，2015年7月-2017年6月，在總計2 033個已申報生產或進口的注冊申請中，申請人主動撤回的注冊申請高達64.7%，而在已經核查的313個藥品注冊申請中，共發現5 111條缺陷，有38個注冊申請涉嫌臨床數據造假21。這提示過去我國的醫藥研發存在很多“水分”，而自從審評審批制度改革實施以后，藥品審評審批的標準逐漸向美國、歐盟等看齊，尤

16、其是2017年6月我國加入ich，更是加快了這一進程。這就引起了我國醫藥研發在改革之前和改革之后發生翻天覆地的變化，新產品的研發投入要遠高于改革之前甚至是改革之前的23倍。僅以研發階段性成果如化學藥品注冊申報受理數量來看，根據藥智網藥品注冊與受理數據庫（見表2）統計22顯示，2015年以前藥品審評中心每年受理的化學藥品注冊數量多達 6 0007 000個，而2016年、2017年下降了一半，2017年仿制藥和新藥加起來只有858個，遠低于2015年的4 600個。文獻報道的中國醫藥工業信息中心統計數據也顯示了從2016年開始，仿制藥和新藥申報數量出現大幅下滑的趨勢23。隨著完成仿制藥一致性評價

17、的品種和企業越來越多，未來幾年以補充申請方式體現的一致性評價和再評價注冊申請將開始出現“井噴”現象。因此，對于醫藥企業來說，未來的研發應更看重的是單個在研品種的價值，而不是研發品種數量。2012-2018年不同注冊類型的化學藥品申請受理的數量見表2。3 對研發品種結構的影響此次改革對化學藥品注冊分類來說是完全顛覆性的。新藥定義由“未曾在中國境內上市銷售的藥品”改為“境內外均未上市的創新藥”；仿制藥定義由“仿制已有國家標準的藥品”改為仿制“原研藥品的藥品”8。新藥由“中國新”（中國境內上市）變為“全球新”（境內外均未上市），仿制藥由“仿標準”變為“仿原研”。就具體審評要求來看，2類新藥要求具有明

18、顯臨床優勢，這個審評要求基本杜絕了原來簡單的改良創新（即簡單的改變給藥途徑、改劑型、改規格、改鹽和酸根堿基），有學者從化學藥品注冊分類改革的角度也得出了類似結論24，即審評要求提高了，限制了簡單改劑型，這一點還可以從藥智網藥品注冊與受理數據庫（見表3）中2類新藥受理數量22上得到印證。3類和4類仿制藥要求與原研藥品的質量和療效一致，審評標準的提高導致仿制藥研發熱情的下降。2012-2018年不同類型化學藥品的注冊申請受理的數量見表3。由表3中數據顯示，3類和4類仿制藥注冊受理數量2017年比2015年減少了80%以上，標志著3類藥無序搶仿時代的終結。而鼓勵創新，開展創新藥優先審評，對創新藥的研

19、發來說是個積極的促進作用，近幾年化學藥品1類的注冊申報數量呈現逐年增加的態勢，標志著我國醫藥研發由仿制向創新的轉變。未來隨著藥品試驗數據保護制度和專利鏈接制度的實施，這個趨勢將越發明顯。醫藥企業應該在這種新形勢下，及時調整自己的研發品種結構。4 對研發內在質量的影響過去的醫藥研發為了多出成果、多拿批件，一般重效率而忽視研發內在質量，尤其是3類和4類仿制藥的研發，更是突出“搶仿”“搶時間”，結果導致研發內在質量問題較多，審評審批多數不能通過。經藥智網藥品注冊與受理數據庫（見表4）統計22顯示，2013-2017年，化學藥品仿制藥申請（簡稱anda）的不批準率持續上升，要求企業重新研究補充資料的情

20、形比比皆是。2017年這一現象達到了極致，而且在某種程度上甚至有點過于嚴苛，比如在對個別藥品的審評審批中，對雜質研究的要求甚至比美國、歐盟等還要嚴格25。當然，隨著中國加入ich，藥品研發與國際接軌，企業研發經驗的積累和研發理念的轉變，未來藥品研發加強質量管理將成為業內共識。以后的不批準率可能會有所下降直至保持在一定的合理水平。對于企業來說，研發必須按照質量源于設計這一國際通行的理念進行，并及時開展研發質量管理。2013-2017年化學藥品anda審評結論情況見表4。5 對研發領域布局的影響5.1 一致性評價和再評價政策對新產品研發資源的擠出效應自從2015年開始實施一致性評價以來，國內制藥企

21、業參與熱情高漲。有些研發速度快的企業的部分品種已經通過一致性評價，截至2018年6月7日，藥品審評中心注冊登記的一致性評價藥品受理號共186個，涉及83家企業的79個品種，已有41個受理號通過一致性評價22。企業開展一致性評價時間緊、投入大，需要開展的品種多26。而研發資源總量是有限的，即使增加投入，從人才引進培養到設備采購等也需要時間，因此開展一致性評價和再評價勢必對在研的新產品產生擠出效應。這只能相應地減少對新產品的研發投入，導致了在相當長的一段時期內企業新產品研發投入只能是有選擇性地投入，這就非常考驗企業如何在有限的研發資源下優化研發領域的布局。5.2 生物制品的研發值得關注在2016年

22、3月11日國務院辦公廳發布的國務院辦公廳關于促進醫藥產業健康發展的指導意見27中，提出要加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發和產業化。同時受益于鼓勵創新、提高仿制藥審評標準為目標的藥品審評審批制度改革，根據藥智網藥品注冊與受理數據庫（見表5）統計數據22顯示，近幾年，以抗體、融合蛋白、嵌合抗原受體t細胞免疫療法（car-t）為代表的高端生物制品研發呈現出快速增長態勢，尤其是在2018年前4個月，申報數量就已經超過2016年全年。從全球來看，生物技術發展也非常迅猛，加上2017年美國批準的首款car-t產品諾華公司的tisagenlecleucel（商品名：kymriah，曾用名：ctl-019

23、）上市，2014-2017年共批準了5個細胞程序性死亡受體（pd）-1/pd-l1上市28。可以說國內的研發熱點與全球基本一致。2018年4月，國家藥品監督管理局公布的藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）意見稿14顯示，創新生物制品的數據保護期是12年，是其他創新藥保護時間的2倍，可見對創新生物制品的保護力度很大。當絕大多數企業將目光關注在化學藥品仿制藥一致性評價和再評價上的時候，國內小部分具有超前戰略眼光的制藥企業如恒瑞醫藥、上海復宏漢霖生物技術股份有限公司、信達生物制藥、百奧泰、康寧杰瑞等已經開始布局創新生物制品的研發22，這些企業代表了我國醫藥研發的創新先鋒，是未來我國醫藥研發創新的核心驅動

24、力量。2013-2018年治療用生物制品新藥申報數量見表5。5.3 罕見病、兒童用藥研發受鼓勵中共中央、國務院在2016年10月25日發布的“健康中國2030”規劃綱要29中提出，要保障兒童用藥、完善罕見病用藥保障政策。在2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見16中也提出，支持罕見病治療藥品醫療器械的研發，罕見病治療藥品注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品可附帶條件批準上市。國家對罕見病、兒童用藥實行優先審評，鼓勵研發，國家衛生健康委員會（簡稱衛健委）也積極配合，成立罕見病診療與保障專家委員會，發布鼓

25、勵兒童用藥研發清單，國家衛健委于2018年6月還公布了第一批罕見病目錄。對比國外情況，歐美國家對罕見病用藥開展了研發資助、稅收減免、優先審評及費用減免、醫保報銷、512年不等的市場獨占保護期30。由此可見，我國的罕見病和兒童用藥研發鼓勵政策正在向國外看齊。統計國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心2016年1月-2018年9月前32批優先審評品種見國家食品藥品監督管理總局網站中藥品審評中心的相關公告，包括2016年1月29日的關于臨床急需兒童用藥申請優先審評審批品種評定基本原則及首批優先審評品種的公告至2018年9月11日的“擬納入優先審評程序藥品注冊申請的公示（第三十二批）”等在內的31個公告

26、，文獻略）顯示，總計582個品規獲得優先審評資格，其中罕見病58個，兒童用藥88個，罕見病和兒童用藥合計132個（有相互重疊者），占總體的23%。由此可見，對罕見病和兒童用藥制定的鼓勵政策對研發具有明顯的促進作用。不過這一類領域的藥物研發還需要得到醫療保障部門的政策支持，比如應及時納入醫保報銷目錄。對于企業來說，需要結合自身特點，有選擇性地開展罕見病、兒童用藥的研發。5.4 仿制藥挑戰專利將很常見以美國為代表的發達國家不但鼓勵創新，對藥品專利實施保護期限延長不超過5年，對此期間內對藥品試驗數據實施保護；而且也鼓勵仿制，鼓勵仿制藥企業挑戰專利，并給予180 d的市場獨占保護期31。2018年4月

27、26日，國家藥品監督管理局辦公室公開征求藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）意見14，一方面給予創新藥6年、創新生物制品12年的數據保護期；另一方面也鼓勵仿制藥企業挑戰專利。可以說，國內仿制藥研發的政策環境已經開始與國際接軌，過去國內特有的以“搶仿”為主的仿制藥開發模式將向以挑戰專利為主的國際化開發模式轉變。因此建議企業未雨綢繆，將這一點納入未來重點發展策略，引進培養專業化的醫藥專利人才，及時跟蹤、分析、評估專利，爭取“首仿”上市，搶占市場先機。6 結語這是一個加速變革的時代，也是加速淘汰實力差的企業、加速提高產業集中度的時代，更是醫藥行業和企業加快轉型的時代。已有的醫藥行業研發投入和產出數據（研

28、發品種數量）顯示，近幾年中國的醫藥研發已經發生翻天覆地的變化。未來幾年，對于整個醫藥研發投入來說，無論是研發投入強度還是增長率將迅速增加；以補充申請形式體現的一致性評價的注冊申報和審批上市將出現“井噴”；過去國內特有的以“搶仿”為主的仿制藥開發模式將向以挑戰專利為主的國際化開發模式轉變；傳統的粗放式研發將向精細化、科學化研發轉變，研發內涵向國際接軌；對罕見病、兒童用藥、創新生物制品的研發將會越來越受到關注和鼓勵。鑒于上述形勢，醫藥企業應該在新的醫藥研發形勢下找準自己企業的定位，根據行業形勢變化及時調整自己企業的研發戰略和策略，從而在未來的醫藥研發競爭中脫穎而出。當然，本文所展示的國際化形勢下醫

29、藥研發新動態僅僅是冰山一角，更多的研發新動態，比如醫藥研發人才的培養、引進、海外回歸和流動，以及資本市場對醫藥研發領域的投資熱潮，醫藥研發的全球化競爭態勢，國內企業制劑出口形勢，國內創新型企業全球同步研發情況等，需要更多的數據進行論證和分析。限于篇幅和數據來源，這些內容將留待后續研究分析。參考文獻 1 國務院.國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見eb/ol.（2015-08-18）2018-10-04.http：/ 2 國家食品藥品監督管理總局.關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告eb/ol.（2015-07-22）2018- 10-04.http：/ 3 國家食品藥品監督管理總

30、局.關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告eb/ol.（2015-12-01）2018- 10-04.http：/ 4 國家食品藥品監督管理總局.公開征求藥物臨床試驗機構管理規定（征求意見稿）意見eb/ol.（2017-10-27）2018-10-04.http：/ 5 國家藥品監督管理局.關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告eb/ol.（2018-07-27）2018-10-04.http：/ 6 國務院.國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見eb/ol.（2016-03-05）2018-10-04.http：/ 7 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.關于公開征求已上

31、市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求意見的通知eb/ol.（2017- 12-22）2018-10-04.http：/ 314268. 8 國家食品藥品監督管理總局.關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告eb/ol.（2016-03-04）2018- 10-04.http：/ 9 國務院.關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知eb/ol.（2016-06-06）2018-10-04.http：/10 國家藥品監督管理局.關于發布接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則的通告eb/ol.（2018-07-10）2018-10-04.http：/11 國家食品藥品監督管理總局.關于藥包

32、材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告eb/ol.（2016-08- 10）2018-10-04.http：/12 國家食品藥品監督管理總局.關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告eb/ol.（2017-11-30）2018-10-04.http：/13 國家食品藥品監督管理總局.關于發布中國上市藥品目錄集的公告eb/ol.（2017-12-29）2018-10-04.http：/14 國家藥品監督管理局.公開征求藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）意見eb/ol.（2018-04-26）2018-10-04.http：/15 國家食品藥品監督管理總局.公開征求藥品注冊管理辦法（修訂稿）意見eb/ol.（2017-10-23）2018-10-04.htt