1、藥物化學輔導教案藥 物 化 學Medicinal Chemistry第七章 抗腫瘤藥 Antineoplastic Agents基本要求1熟悉生物烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物的發展和結構類型。2掌握代表藥物鹽酸氮芥、氮甲、環磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀鏈佐星、白消安、順鉑、氟尿嘧啶鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤和甲氨蝶呤的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物基本概念1掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：4學時重點、難點和要

2、點惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，惡性腫瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療（化學治療），很大程度上以化學治療為主?？鼓[瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥，按其作用原理和來源可分為烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤植物藥有效成分，抗腫瘤金屬化合物等。第一節 生物烷化劑 Bioalkylating Agents烷化劑是抗腫瘤藥物中使用的最早，也是一類非常重要的藥物。這類藥物甾體內能缺電子的活潑中間體和其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨

3、基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪失活性和使DNA分子發生斷裂。生物烷化劑屬于細胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對其他增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發細胞和生殖細胞也同樣產生抑制作用，因而會產生許多嚴重的副反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等。按化學結構，目前臨床使用的生物烷化劑藥物可分為：氮芥類，乙撐壓胺類，壓硝基脲類，磺酸酯類及鹵代多元醇類，金屬鉑類配合物等，見課本表71。鹽酸氮芥 Chlormethine HydrochlorideChlormethine Hydrochloride 與所有的氮芥類化合物一樣，分子由2部分組成，即烷基化

4、部分（雙-氯乙胺）及載體部分(R)。烷基化部分使抗腫瘤活性的功能基，載體部分的改變可以用以改善該類藥物在體內的吸收、分布等藥代動力學性質。當甾體胃脂肪烴時，稱脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子堿性比較強（給電子作用強），在生理條件下可使-氯原子離去生成高度活潑的乙撐壓胺離子，成為親電性的強烷化劑，極易與細胞成分的親核中心起烷化作用。鹽酸氮芥的選擇性差，毒性大。為了改變這一缺點，以大捏為先導化合物進行結構修飾，起原理時通過減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的高度活潑性，達到降低起毒性的目的。毒性降低是由于降低了氮芥的反應活潑性，所以抗腫瘤作用也降低，但耐受性要好一些。在氮芥的氮原子上引入一個氧原子，得到

5、氧化氮芥（Nitromin）。氧原子的引入是氮原子上的電子云密度減少，從而形成乙撐亞胺離子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。氧化氮芥在體內被還原為氮芥二發揮作用，因此與氮芥比較沒有明顯的特點。 另一種結構修飾的方法使將氮原子上的R用芳香環取代，得到芳香氮芥。芳環的引入可使氮原子上的孤對電子和苯環產生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，起作用機制也發生了改變，不像脂肪氮芥那樣很快形成穩定的環狀乙撐亞胺離子，而是失去氮原子形成碳正離子中間體，再與親核中心作用。如在芳環上有羧基，構效關系研究表明當羧基和苯環酯鍵碳原子數為3時效果最好，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil），臨床用其鈉鹽，水溶性好，易

6、吸收。 還有一種結構改造的方法是在芳酸側鏈上進行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力，提高藥物的療效。例如用苯并氨酸為載體的美法侖(Melphalan)。但是早期的這些增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力的設想并沒有獲得成功。氮甲 Formylmerphan本品是我國在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥過程中得到的產物。對氨基進行酰化常常是用來降低藥物毒性的方法之一。本品在體內經代謝生成Melphalan而發揮抗腫瘤作用，毒性比Melphalan小。環磷酰胺 CyclophosphamideCyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒謊那個連有一個吸電子的環狀磷

7、酰胺內酯。有報道認為在腫瘤組織中磷酰胺酶的活性高于正常組織，以此為目的合成了一些含磷酰胺基的前藥，希望能在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而發揮作用。另外磷酰基吸電子基團的存在，可使氮原子上的電子云密度得到降低，氮原子的親核性也降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低。環磷酰胺在體外對腫瘤細胞無效，只有進入體內后，經過活化才能發揮作用。研究表明環磷酰胺在體內的活化的部位是肝臟而不是腫瘤組織。環磷酰胺的代謝途徑參見課本圖7-1。其中丙稀醛（Acrolein）、磷酰氮芥(Phosphamidemustard)、去甲氮芥（Normustard）都是較強的烷化劑。磷酰氮芥上的游離羥基在生理pH條

8、件下解離成負氧離子，該負氧離子的電荷分散在磷酰胺的2個氧原子上，降低了磷?；鶎Φ拥奈娮幼饔?，而使磷酰氮芥仍具有較強的烷化能力。噻替哌 Thiotepa氮芥類，尤其是脂肪氮芥類藥物是通過轉化為乙撐亞胺活性中間體而發揮烷基化作用，在此基礎上合成了一些直接含有活性的乙撐亞胺基團的化合物。同樣為了降低乙撐亞胺基團的反應活性，在氮原子上用吸電子基團取代，以達到降低其毒性的作用。在和DNA作用時，Thiotepa結構中的氮雜環丙環基團分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的3N和7-N進行烷基化。卡莫司汀 Carmostine, BCNUCarmostine 屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥，這類藥物的結構特征是具有

9、-氯乙基亞硝基脲的結構單元，具有廣譜的抗腫瘤活性。由于結構中的-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，因此適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其中樞神經系統腫瘤、惡性淋巴瘤等的治療。其主要副作用為遲發性和累積性骨髓抑制。在亞硝基脲的結構中，由于N-亞硝基的存在，使得連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變的不穩定，在生理pH環境下易發生分解，生成親核性試劑與DNA的組分產生烷基化，達到治療的作用。白消安 Busulfan烷化劑和體內大分子之間的反應，其實質是親核性的取代反應。烷化劑上有較好的離去基團，在和生物大分子反應時，和通過生成正碳離子的途徑與生物大分子發生SN2的反應；或通過直接和生物

10、大分子按SN1的方式進行烷基化。因此，凡是具有此類結構特征的有機化合物均有可能成為具有抗腫瘤作用的生物烷化劑?；撬狨ヮ惡望u代多元醇類化合物即屬于此類非氮芥類的烷化劑。順鉑 CisplatinCisplatin的作用機制是使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞的分裂。當前鉑配合物的研究方向是尋找高效低毒的藥物、研究構效關系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機制。為了克服Cisplatin 的缺點，用不同的胺類（乙二胺、環己二胺等）和各種酸根（無機酸、有機酸）與鉑（II）絡合，合成了一系列鉑的配合物?？ㄣK（Carboplatin）是上世紀80年代開發的第二代鉑配合物，其生化性質、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑

11、相似。腎毒性、消化道反應和耳毒性均較順鉑低。第二節 抗代謝藥物 Antimetabolic Agents抗代謝物通過抑制DNA合成所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細胞的設那個村和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上仍占有較大的比重，約為40左右?？勾x抗腫瘤藥物的抗瘤譜相對于烷化劑比較窄，臨床上多用于白血病、茸毛上皮瘤，對某些實體瘤也有效?？勾x物的結構與代謝物很相似，且大多數抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變而得。例如利用生物電子等排體原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮

12、抗物、葉酸拮抗物等。氟尿嘧啶 Fluorouracil本品為尿嘧啶衍生物。尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快。以鹵原子代替氫原子合成的鹵代嘧啶衍生物中，5-FU抗腫瘤作用最好。由氟原子取代尿嘧啶中的氫原子，由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩定，在代謝過程中不易分解，能在分在水平代替正常代謝物，因而是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑。氟尿嘧啶的療效雖好，但毒性也較大，可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用。為了降低毒性，提高療效，研制了大量的衍生物。根據氟尿嘧啶的結構特點，其分子中的N2是主要的修飾部位。替加氟、雙氟氟尿嘧啶、卡莫氟、氟鐵龍等均

13、為前藥，在體內轉化為氟尿嘧啶發揮作用，所以毒性較氟尿嘧啶低。巰嘌呤 Mercaptopurine，6-MP巰嘌呤為嘌呤類抗腫瘤藥。6-MP水溶性較差，研究者從人工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使S-S鍵斷裂形成水溶性R-S-S-Na衍生物中受到啟發，合成了磺巰嘌呤鈉，增加了藥物的水溶性。生成的R-S-S-Na鍵可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質選擇性分解、釋放出6-MP。這對腫瘤可能有一定的選擇性，因腫瘤組織pH較正常低，巰基化合物含量也比較高。甲氨蝶呤 Methotrexate , MTX葉酸是核酸生物合成的代謝物，也是紅細胞發育的重要因子，臨床用作抗貧血藥。葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗

14、劑可用于緩解白血病。本品為葉酸的拮抗劑，和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強100倍，幾乎是不可逆的和二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾修哦鳥苷鮮明的脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細胞的生長。第三節 抗腫瘤抗生素 Anticancer Antibiotics抗腫瘤抗生素是由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質?，F已發現的抗腫瘤抗生素有許多種，這些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板的功能，為細胞周期非特異性藥物?？鼓[瘤抗生素按化學結構可分為多肽類抗生素和蒽醌類抗生素。多肽類抗生素有放線菌素D、博萊

15、霉素等；蒽醌類抗生素有阿霉素米托蒽醌等。第四節 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物有喜樹堿類、鬼臼生物堿類、長春堿類和紫杉烷類等。參考資料和輔助資料1、藥物化學教學課件，華西醫科大學視聽教育中心，20022、藥理學統編教材第四版，人民衛生出版社第八章 抗生素 Antibiotics基本要求1熟悉ß內酰胺抗生素、四環素類抗生素、氨基糖甙類抗生素、大環內酯類抗生素和氯霉素類抗生素的發展和結構類型。2掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3

16、熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物作用靶點。基本概念1掌握代表藥物青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢菌素C、頭孢氨芐、頭孢噻月虧鈉、舒巴坦、克拉維酸、沙納霉素、氨曲南、四環素、氯霉素的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。2熟悉上述代表藥物的結構類型、構效關系和結構改造方法和化學合成方法。教學學時：4學時重點、難點和要點第一節 概述 Introduction抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。在臨床應用上，多數抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療細菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素還具有抗腫瘤活

17、性，用于腫瘤的活化學治療。抗生素的主要來源是生物合成（發酵），也可以通過化學全合成和半合成方法制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基礎上發展起來的，針對生物合成抗生素的化學穩定性、毒副作用、抗菌譜的特點等存在的問題，通過結構改造，旨在增加穩定性，降低毒副作用，擴大抗菌普減少耐藥性，改善生物利用度和提高治療效果。本章主要介紹用于細菌感染疾病治療種常用的抗生素，如-內酰胺類抗生素、四環素類抗生素、氨基糖甙類抗生素、大環內酯類抗生素等?？股貧⒕饔玫闹饕獧C制有四種抑制細菌細胞壁的合成，如-內酰胺類抗生素。哺乳類動物的細胞只有細胞膜而沒有細胞壁，不受這類藥物的影響。與細胞膜相互作用，而影響膜的滲透

18、性，這對細菌具有致命的作用。這類抗生素有多粘菌素和短桿菌素。干擾蛋白質的合成。干擾蛋白質的合成意味著細胞存活所必需的酶不能被合成，這類抗生素包括利福霉素類、氨基糖甙類、四環素類和氯霉素類。抑制核酸的轉錄和復制。抑制核酸的功能阻止了細胞分裂和（或）所需酶的合成。這類抗生素包括Nalicixic Acid 和二氯基口丫啶。第二節 -內酰胺類抗生素 -Lactam Antibiotics-內酰胺類抗生素是指分子中含有由四個原子組成的-內酰胺環的抗生素。-內酰胺環是該類抗生素發揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時，-內酰胺環開環與細菌發生?；饔茫种萍毦纳L。而同時由于-內酰胺環是由四個原子組成，

19、分子張力比較大，使其化學性質不穩定易發生開環導致失活，因此-內酰胺類抗生素的抗菌活性和化學不穩定性都與-內酰胺環有關。根據-內酰胺環是否連接有其他雜環的化學結構，-內酰胺類抗生素又可分為青霉素類（Penicillins）、頭孢菌素（Cephalosporins）和非典型的-內酰胺抗生素類。一青霉素及半合成青霉素類青霉素G Benzylpenicillin青霉素的結構特征可從2個角度來分析：可以認為它是由-內酰胺環。四氫噻唑環及側鏈構成，也可以看成由Cys（半胱氨酸）、Val（結頁氨酸）及側鏈構成。青霉素通常通過發酵的方法進行制備，從發酵的途徑得到的天然青霉素類化合物至少有5種，見課本表8-1。

20、在5種天然的青霉素中，青霉素G的含量最高，療效最好。青霉素V是在Penicillins的發酵液中加入人工合成的前體苯氧乙酸得到的天然青霉素。在青霉素V的側鏈結構中引入電負性強的氧原子，從而阻止了側鏈羰基電子向-內酰胺環的轉移，增加了對酸的穩定性。青霉素V在酸性溶液中比青霉素G穩定，不易被胃酸破壞可供口服。青霉素V的發現，使人們對耐酸青霉素的結構特征有了較為充分的認識。在這類耐酸的半合成青霉素衍生物結構中，6位側鏈的碳上都有吸電性的取代基。這類青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。青霉素G在長期的臨床應用中，暴露出許多缺點，如對酸不穩定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄，對革蘭氏陽性菌效果比對

21、革蘭氏陰性菌的效果好，在使用過程中，細菌逐漸產生一些分解酶使細菌產生耐藥性；有嚴重的過敏反應等。為了克服青霉素G的諸多缺點，自上世紀50年代，人們對青霉素進行結構修飾，合成出數以萬計的半合成青霉素衍生物，找到了一些臨床效果較好的可以口服的耐酸青霉素、廣譜青霉素和耐酶青霉素。苯唑青霉素 Oxacillin Sodium在研究青霉素的衍生物過程中，人們發現側鏈含三苯甲基時，對青霉素酶穩定。人們設想可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，阻止了化合物與酶化學中心的結合，從而降低了青霉素分子與酶化活性中心作用的適應性。甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根據這一設想而設計和合成的。苯唑西林是利用生物電子等排原理，

22、在側鏈結構中引入異口惡唑環，同時在C-3和C-5分別引入苯基和甲基，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。因此側鏈含有苯異口惡唑環的青霉素的發現是耐酶青霉素的一大進展，這類化合物不僅耐酶而且耐酸，抗菌作用也比較強。其他一些耐酶青霉素見課本表8-2。阿莫西林 Amoxicillin阿莫西林等廣譜的半合成青霉素的發現來自于對天然青霉素N的研究。青霉素對革蘭氏陽性菌的作用比較強，對革蘭氏陰性菌的效果較差。青霉素N在側鏈上含有D-氨基己二酸單酰胺。青霉素N對革蘭氏陽性菌的作用遠低于青霉素G，但對革蘭氏陰性菌的作用則優于青霉素G。進一步研究表明，青霉素N的側鏈氨基是產生對革蘭氏陰性菌抗菌活性的重要基團，在

23、此基礎上設計合成了一系列側鏈帶有氨基的半合成青霉素，從中發現活性較好的氨芐西林和阿莫西林。它們對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素相同或稍低，對革蘭氏陰性菌的作用較強，但是使用后容易產生耐藥性。側鏈含有氨基的半合成-內酰胺類抗生素，由于側鏈中游離的氨基具有親核性可以直接進攻-內酰胺環的羰基引起聚合反應，見課本pagr 298。用羧基或磺酸基代替氨基引入側鏈得到羧芐或磺芐西林，對綠膿桿菌和變形桿菌有較強的抗菌作用；將氨芐西林和阿莫西林的側鏈用脂肪酸、芳雜環酸?；罂娠@著擴大抗菌譜，尤其對綠膿桿菌有效。常用的廣譜青霉素見課本表8-3。二頭孢菌素及半合成頭孢菌素頭孢菌素C Cephalosporin C

24、頭孢菌素的母核是四元的-內酰胺環和六元的氫化噻嗪環駢合而成。由于頭孢菌素母核中的“四元環駢六元環”的稠合體系的張力比青霉素母核的環張力小，另外，頭孢菌素分子結構中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩定。但是由于C-3位乙酰氧基和C-2 與C-3間雙鍵以及-內酰胺環形成一個較大的共軛體系，易接受親核試劑對-內酰胺環羰基的進攻，導致-內酰胺環開環失活，這是引起頭孢菌素藥物活性降低的主要原因。頭孢菌素C-3位的乙酰氧基金流入體內易被體內的酶水解而代謝失活。C-3的乙酰氧基水解生成活性較小的C-3羥基化合物，C-3的羥基與C-2位的羧基處于C-2和C-3雙鍵的同一側

25、，這一特定的空間位置使C-3羥基和C-2羧基形成較穩定的內酯環。內酯結構沒有了羧基，因此沒有活性。頭孢菌素C抗菌效力低，可能是由于親水性的-氨基己二酰胺側鏈所致。因此對頭孢菌素C進行結構改造主要是改造側鏈。頭孢菌素可以進行結構改造的位置有四處7-酰胺基部分，是抗菌譜的決定性基團；7-氫原子，能影響對-內酰胺酶的穩定性；環中的硫原子，對抗菌效力有影響；3-位取代基，能影響抗菌效力和藥物動力學的性質。頭孢氨芐 Cefalexin從青霉素的結構改造得到許多非常有益的經驗，將中心成功的經驗用于頭孢菌素的研究，從而得到了許多新的半合成頭孢菌素類化合物。氨芐西林和阿莫西林的側鏈苯甘氨酸是一個很好的半合成-

26、內酰胺化合物側鏈。將苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一個用于口服的半合成頭孢菌素頭孢甘氨。但頭孢甘氨在體內易迅速毒性轉化為活性很差的去乙酰氧基代謝物，因此在臨床上已不再使用。根據頭孢甘氨易代謝失活的特點，將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基從而達到頭孢氨芐。由于頭孢氨芐無C-3的乙酰氧基，比頭孢甘氨更穩定，且口服吸收好。由于頭孢氨芐的成功，認識到C-3位取代基的重要性。頭孢氨芐的母核位去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA），由頭孢菌素C或7-ACA來制備比較困難，工業生產上利用來源較為廣泛的青霉素G為原料，通過擴環的方式來制備。臨床上常用的半合成頭孢菌素見表84。其中頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢匹羅等3

27、位含有帶正電荷的季銨基團，正電荷增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。頭孢噻月虧鈉 Cefotaxime SodiumCefotaxime 側鏈上位是順式的甲氧月虧基，同時連有一個2-氨基噻唑的基團。甲氧月虧基對-內酰胺酶有高度的穩定作用，而2-氨基噻唑基可以增加藥物與細菌青霉素結合蛋白的親和力，這2個有效基團的結合使該藥具有耐酶和廣譜的特點。甲氧月虧基通常是順式構型（Cis），順式異構體是反式異構體（Trans）的40100倍。在光照情況下，順式異構體會向反式異構體轉化。三非經典的-內酰胺抗生素及-內酰胺酶抑制劑-內酰胺酶抑制劑屬于非經典的-內酰胺抗生素。-內酰胺酶是細菌產生的保護

28、性酶，使某些-內酰胺抗生素在未達到細菌作用部位之前將其水解失活，這是細菌產生耐藥性的主要機制。-內酰胺酶抑制劑是針對細菌對-內酰胺抗生素產生耐藥機制而研發的一類藥物。它們對-內酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性。舒巴坦 SulbactamSulbactam為不可逆競爭性-內酰胺酶抑制劑。舒巴坦和-內酰胺酶發生不可逆的?；磻姑甘Щ?，當抑制劑去除后酶的活性也不能恢復，其作用比較顯著。當與氨芐西林合用時能顯著的提高抗菌作用?？捎糜谥委熌退幘母腥??？死S酸 Clavulanic AcidClavulanic Acid是由-內酰胺環與氫化異口惡唑環駢合而成，且在氫化異口惡唑環氧原子的旁邊有

29、一個SP2雜化的碳原子，形成乙烯基醚的結構，氧原子兩鍵之間的夾角比硫原子的小，C-6無酰胺側鏈的存在。由此可克拉維酸的環張力比青霉素要大的多，因此易接受-內酰胺酶結構中親核基團的進攻。當親核試劑進攻-內酰胺環時，導致開環。第三節 四環素類抗生素 Tetracycline Antibiotics四環素類抗生素是由放線菌產生的一類廣譜抗生素及半合成抗生素，具有菲烷的基本骨架。四環素 Tetracycline四環素類抗生素在趕早狀態下比較穩定，但遇日光可變色。在酸及堿性條件下都不夠穩定，易發生水解。四環素類藥物主要有以下化學性質：1酸性條件下不穩定 C-6羥基和C-5上的氫正好處于反式構型易發生消除反應，生成無活性橙黃色脫水物。在pH26條件下C-4位二甲氨基很易發生可逆反應的差向異構化。土霉素由于存在C-5羥基與C-4二甲氨基之間形成氫鍵，4位的差向異構化比四環素難。而金霉素由于C-7氯原子的空間排斥作用，使4位異構化反應比四環素更容易發生。2堿性條件下不穩定 在堿性條件下生成具有內酯結構的異構體。3和金屬離子的反應 在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。這不僅給臨床使用制成合適的溶液帶來不便，而且還會干擾口服時的血藥濃度。由于四環素類能合鈣離子形成絡合物，在體內，在體內該絡合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，對小兒服用會發生牙齒變黃，孕婦服用后其產兒可