1、腫瘤學腫瘤學300-500300-500例例/10/10萬萬腫瘤起源、演進、腫瘤起源、演進、分化及異質性分化及異質性胡新榮胡新榮第一節第一節 腫瘤的起源腫瘤的起源一、腫瘤的組織一、腫瘤的組織(細胞）起源細胞）起源1、 已分化的已分化的組織組織細胞失分化而成的幼細胞失分化而成的幼 稚細胞轉變為稚細胞轉變為腫瘤腫瘤2、未分化的、未分化的組織內組織內干細胞轉變為干細胞轉變為腫瘤腫瘤腫瘤的組織起源舉例腫瘤的組織起源舉例胃癌：胃型胃癌：胃型 腸型腸型 混合型混合型脂肪肉瘤：深處，原始間葉細胞脂肪肉瘤：深處，原始間葉細胞 脂肪瘤：淺處脂肪瘤：淺處癌肉瘤：失分化，干細胞癌肉瘤：失分化，干細胞 見于肺、乳腺、

2、子宮、見于肺、乳腺、子宮、 食管、膀胱食管、膀胱二、腫瘤細胞如何形成二、腫瘤細胞如何形成1、基因、基因突變學說：突變學說： phph染色體染色體t t（9 9；2222） （q34q34；q11q11），），p53p53突變，突變，prbprb突變突變 體體細胞突變細胞突變 受精細胞突變受精細胞突變 多擊多步，二次突變多擊多步，二次突變 2 2、基因基因表達失控學說：表達失控學說：基因完整，僅表基因完整，僅表 達失常，達失常， 如：如： 蛙腺癌蛙腺癌細胞移至受精卵發育成正常細胞移至受精卵發育成正常蛙蛙 某些惡性腫瘤自發消退某些惡性腫瘤自發消退 惡黑惡黑 神母神母三、腫瘤組織起源常用研究方法和三

3、、腫瘤組織起源常用研究方法和 意義意義1、方法：光、電鏡，組織化學，免疫組、方法：光、電鏡，組織化學，免疫組化化2、意義：確定組織、器官來源，癌、意義：確定組織、器官來源，癌/肉瘤，肉瘤， 原發瘤原發瘤/轉移瘤轉移瘤如：如：鱗癌：抗角質蛋白抗體鱗癌：抗角質蛋白抗體肉瘤：抗肉瘤：抗vimentin抗體抗體惡黑：黑色素染色惡黑：黑色素染色大腸癌、胃癌：癌胚抗原（大腸癌、胃癌：癌胚抗原（cea）肝癌：甲胎蛋白（肝癌：甲胎蛋白（afp）第二節第二節 腫瘤的發生學腫瘤的發生學一、單克隆起源學說：一、單克隆起源學說：腫瘤組織源于一個腫瘤組織源于一個腫瘤干細胞腫瘤干細胞1、多灶性細支氣管肺泡癌：主體，衛星、

4、多灶性細支氣管肺泡癌：主體，衛星灶，灶， 喉轉移灶，喉轉移灶， 同樣同樣ras基因突變、基因突變、 p53丟失丟失2、 表淺平坦型胃癌：表淺平坦型胃癌：x-染色體染色體linked har多態性，多態性， 不同區域有相同的等位基不同區域有相同的等位基因失活因失活3、大腸腺瘤、腺癌，兩側口腔癌、大腸腺瘤、腺癌，兩側口腔癌二、多克隆起源學說：腫瘤組織二、多克隆起源學說：腫瘤組織起源多個腫瘤干細胞起源多個腫瘤干細胞1、多發性大腸腺瘤：、多發性大腸腺瘤：多克隆多克隆2、部份宮頸癌：、部份宮頸癌：多克隆多克隆 區域性癌變學說：外界致癌因素區域性癌變學說：外界致癌因素 多個細胞同時癌變多個細胞同時癌變 各

5、有獨立基因改變，各有獨立基因改變，如：如： 化學誘導鼠皮膚乳頭狀瘤，化學誘導鼠皮膚乳頭狀瘤，hpv致致宮頸宮頸癌，咽喉多發腫瘤（各處癌，咽喉多發腫瘤（各處p53突變不同）突變不同）三、單克隆和多克隆學說的可能聯系三、單克隆和多克隆學說的可能聯系1、發癌早期、發癌早期多克隆，后期生長優勢克多克隆，后期生長優勢克隆形成，變為單克隆隆形成，變為單克隆2、不同病因有不同起源方式、不同病因有不同起源方式區域起源區域起源單中心發源：單中心發源：單發灶，指向單單發灶，指向單克隆克隆 起源起源多中心發源：孤立多中心發源：孤立多發灶，多發灶，區域性，區域性， 成對器官、同一系統成對器官、同一系統 多發腫瘤多發腫

6、瘤 指向單或多指向單或多克隆起源克隆起源四、腫瘤四、腫瘤克隆克隆起源研究原則起源研究原則 1、克隆標記：穩定，中性、克隆標記：穩定，中性1）、）、x-ch. linked ar 基因滅活基因滅活2）、）、pgk、g6pd、hprt 基因的基因的 rflp3）、）、microsatellite polymorphysm of ar4）、基因丟失、染色體移位、點突變）、基因丟失、染色體移位、點突變5）、）、immunoglobulin assay：b cells6）、）、t cell receptor gene assay： t cells2、取材：大于一個、取材：大于一個patch，無正常細，無

7、正常細 胞污染胞污染abc五、腫瘤克隆起源研究意義五、腫瘤克隆起源研究意義診斷診斷 ：單：單克隆克隆，惡性；多，惡性；多克隆克隆，良性，良性病因：病因： 單單克隆，示體細胞突變克隆，示體細胞突變/基因基因表表 達失控達失控 多多克隆克隆，示外界病因或示外界病因或受精細受精細 胞突變胞突變預防、治療、預后：因不同預防、治療、預后：因不同病因而異病因而異第三節第三節 腫瘤的演進腫瘤的演進概念：概念：腫瘤的各種惡性性狀在腫瘤腫瘤的各種惡性性狀在腫瘤 發展過程中變得越來越嚴重發展過程中變得越來越嚴重機制：機制：腫瘤異質性的形成腫瘤異質性的形成 + 體內外體內外 環境選擇環境選擇一、瘤細胞增殖越來越快一

8、、瘤細胞增殖越來越快mg1sg2g0d1d1/cdk4/6p15/p16二、瘤細胞凋亡越來越二、瘤細胞凋亡越來越慢慢促凋基因：促凋基因：bcl-2抑凋基因：抑凋基因：p53促、凋基因：促、凋基因：c-myc三、瘤細胞侵襲、轉移越來越強三、瘤細胞侵襲、轉移越來越強1、腫瘤細胞間粘附減弱、腫瘤細胞間粘附減弱侵襲、轉移的第一步侵襲、轉移的第一步e-cadherin （ecd）cd44kai1dcc（deleted in colorectal carcinoma）2、腫瘤基質酶解加強、腫瘤基質酶解加強基質金屬蛋白酶基質金屬蛋白酶（mmps）：膠原酶、）：膠原酶、明膠酶明膠酶絲氨酸蛋白酶：尿激酶絲氨酸蛋

9、白酶：尿激酶半光酸蛋白酶：組織蛋白酶半光酸蛋白酶：組織蛋白酶b、h、l天冬氨酸蛋白酶：組織蛋白酶天冬氨酸蛋白酶：組織蛋白酶dtimp-1/-2：金屬蛋白酶抑制劑：金屬蛋白酶抑制劑3、腫瘤細胞移動性增強、腫瘤細胞移動性增強阿米巴樣運動向阿米巴樣運動向ecm降解通道前進降解通道前進 nm23基因基因 mts-1s tiam-1 s-100a4四、腫瘤細胞逃避宿主的免疫監視四、腫瘤細胞逃避宿主的免疫監視機制：機制：mhc分子不表達分子不表達/低表達，不能有低表達，不能有效激活效激活t細胞細胞腫瘤細胞逃避：免疫封閉因子腫瘤細胞逃避：免疫封閉因子抗原調變，如抗原調變，如wdnm1、wdnm2丟失丟失 瘤

10、細胞瘤細胞dnahmlh1hmlh1、hmlh2hmlh2、hpms1hpms1、hpms2 hpms2 突突變、缺失、表達失常，造成變、缺失、表達失常，造成dnadna錯錯配識別、切除、修復障礙配識別、切除、修復障礙六、瘤細胞染色體改變六、瘤細胞染色體改變非整倍體、多倍體、丟失、轉位非整倍體、多倍體、丟失、轉位致基因擴增、丟失、激活致基因擴增、丟失、激活七、瘤細胞生存越來越頑固七、瘤細胞生存越來越頑固生長接觸抑制喪失、生長接觸依生長接觸抑制喪失、生長接觸依賴喪失、低血清耐受、低氧耐受、賴喪失、低血清耐受、低氧耐受、藥物耐受、放射耐受藥物耐受、放射耐受第四節第四節 細胞分化與腫瘤細胞分化與腫瘤

11、細胞分化的概念：幼稚（胚胎）細胞細胞分化的概念：幼稚（胚胎）細胞進行形態、結構、功能、代謝方面的成進行形態、結構、功能、代謝方面的成熟和特化熟和特化細胞分化與細胞增殖是組織、器官、細胞分化與細胞增殖是組織、器官、個體發育的基礎，兩個不同但有協調的個體發育的基礎，兩個不同但有協調的特性特性腫瘤分化的概念：腫瘤干細胞進行不腫瘤分化的概念：腫瘤干細胞進行不完全特化完全特化一、細胞分化的基本特點一、細胞分化的基本特點(1) 普遍性：貫通生命全程普遍性：貫通生命全程(2) 穩定性：穩定性：分化定型分化定型(3) 一定條件下可逆轉：一定條件下可逆轉：有增殖能力組織；有增殖能力組織；分化逆轉環境；分化逆轉環

12、境；一定一定的遺傳改變的遺傳改變(4) 時空性：同源細胞在不同部位有不同的時空性：同源細胞在不同部位有不同的分化壯態分化壯態(5) 限制性、定向性限制性、定向性(6) 階段性：纖維母細胞階段性：纖維母細胞 生肌細胞生肌細胞 肌細胞肌細胞 二、干細胞二、干細胞概念：概念：組織中存在的一部分未分化細胞，組織中存在的一部分未分化細胞，椐需要可增殖、分化為成熟細胞椐需要可增殖、分化為成熟細胞特性：特性：（1）不成熟性和可塑性）不成熟性和可塑性（2）自我更新（延續）自我更新（延續） （3）增殖和分化潛能）增殖和分化潛能1、干細胞種類、干細胞種類胚胎胚胎干細胞干細胞 成體干細胞成體干細胞全能干細胞：全能干

13、細胞： 胚胎胚胎干細胞干細胞 多能干細胞：多能干細胞： 造血干細胞造血干細胞 單能干細胞：基底干細胞單能干細胞：基底干細胞 2、研究干細胞的意義、研究干細胞的意義 研究胚胎發育和細胞分化研究胚胎發育和細胞分化 組織、器官工程和移植組織、器官工程和移植 細胞再生和組織修復細胞再生和組織修復 橫向分化橫向分化三、細胞分化的調控機制三、細胞分化的調控機制細胞分化是由細胞內、外環境因子細胞分化是由細胞內、外環境因子通過細胞信號轉導在時空上開啟遺通過細胞信號轉導在時空上開啟遺傳信息（相關基因）而產生特化的傳信息（相關基因）而產生特化的過程。包括：過程。包括：轉錄、轉錄后、翻譯、轉錄、轉錄后、翻譯、翻譯后

14、水平的多步驟調控翻譯后水平的多步驟調控四、瘤細胞的分化和誘導分化治療四、瘤細胞的分化和誘導分化治療瘤細胞的分化瘤細胞的分化特征：分化低、形態特征：分化低、形態幼稚、程度不等、具有進一步分化幼稚、程度不等、具有進一步分化潛能，種類：分化缺失、分化阻斷、潛能，種類：分化缺失、分化阻斷、分化異常和反（去）分化分化異常和反（去）分化1、腫瘤誘導分化、腫瘤誘導分化概念概念 ： 應用某些化學物質使不成應用某些化學物質使不成熟的腫瘤細胞的惡性性狀逆轉，向熟的腫瘤細胞的惡性性狀逆轉，向正常細胞性狀轉化正常細胞性狀轉化基本特點：基本特點：不殺傷腫瘤細胞，而是不殺傷腫瘤細胞，而是誘導腫瘤細胞分化為正?；蚪普T導

15、腫瘤細胞分化為正?；蚪普＜毎＜毎?、腫瘤誘導分化機制、腫瘤誘導分化機制使使瘤瘤細胞分化基因重新啟動而表細胞分化基因重新啟動而表達，惡性基因受抑制或失活達，惡性基因受抑制或失活通過影響腫瘤細胞膜使腫瘤細胞通過影響腫瘤細胞膜使腫瘤細胞惡性表型逆轉惡性表型逆轉啟動細胞分化基因同時啟動了細啟動細胞分化基因同時啟動了細胞凋亡基因，使無法逆轉胞凋亡基因，使無法逆轉瘤瘤細胞死細胞死亡亡3、常見的誘導分化劑、常見的誘導分化劑維甲酸類：維甲酸類：指維生素指維生素a（甲）及其天（甲）及其天然或合成的衍生物如然或合成的衍生物如維甲酸（維甲酸（ra）極性化合極性化合: dmso、hmba、dmfcamp 環腺苷

16、酸環腺苷酸干擾素（干擾素（infs）：）：抗瘤酮：抗瘤酮：第五節第五節 腫瘤異質性腫瘤異質性概念：一個概念：一個腫瘤組織內產生不同亞腫瘤組織內產生不同亞克隆，各亞克隆群體的瘤細胞在生長克隆，各亞克隆群體的瘤細胞在生長速度、侵襲速度、侵襲/轉移能力、凋亡、分化轉移能力、凋亡、分化潛能、對激素的反應、對外界壓力和潛能、對激素的反應、對外界壓力和抗癌劑的敏感性等多方面的差異抗癌劑的敏感性等多方面的差異1、腫瘤異質性的機制、腫瘤異質性的機制遺傳不穩定性遺傳不穩定性: dna物質擴增、丟物質擴增、丟失，有關基因表達異常，功能失調失，有關基因表達異常，功能失調2、腫瘤異質性的意義、腫瘤異質性的意義腫瘤的特

17、性隨臨床分期不同而不同腫瘤的特性隨臨床分期不同而不同一般來說腫瘤的惡性是不斷演進一般來說腫瘤的惡性是不斷演進轉移瘤、復發瘤和原發瘤各種特性轉移瘤、復發瘤和原發瘤各種特性各有差異各有差異轉移瘤、復發瘤和原發瘤細胞對放轉移瘤、復發瘤和原發瘤細胞對放療、化療敏感性不一療、化療敏感性不一對腫瘤治療策略的制定要考慮對腫瘤治療策略的制定要考慮腫瘤腫瘤異質性異質性參考文獻參考文獻1.陳意生、史景泉 主編. 腫瘤分子細胞生物學.人民軍醫出版社.北京.2002年,第一版.2.tannock if.,hill rp.the basic science of oncology. mcgraw-hill compan

18、ies, 1998, third edition.clonality analysis of synchronous lesions of cervical carcinoma based on x- chromosome inactivation polymorphism, human papillomavirus type 16 genomemutations, and loss of heterozygosityxinrong hu, tianyun pang, anna asplund, jan pontn, and monica nistrj. exp. med. 2002; 195 (7):845854research purposeto elucidate what status of clonality of cervical cancercervical carcinoma， he stainingmicrodissectionstopography of microdissectionsclone markers x- chromosome inactivation polymorphism human papillomavirus type 16