1、腦梗死治療中的微循環修復2013-02-20 08:57 來源：國際腦血管病雜志 作者：黃 如訓 編輯： 雨聲     在腦部病變尤其是腦血管病的發生中，腦循環改變起著重要作用。因此，為盡快恢復腦細胞功能，應更加重視微循環水平上的治療。腦微循環是指外徑在300 m（內徑100 m）以內的血管系統，即毛細血管和與其連接的微動脈和微靜脈。腦微循環的主要結構和功能基礎是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），由血管內皮細胞及其緊密連接、基底膜、星形膠質細胞終足組成。BBB在生理狀態下為腦組織提供營養，而在腦梗死損傷機制中又起著重要作用。腦梗死時，首先

2、發生微循環障礙，然后啟動缺血級聯反應，最后引起神經元損傷。因此，關注腦梗死后微循環的改變顯得尤為必要，微循環修復也成為缺血性卒中最重要的治療手段之一。1 腦梗死時的微循環變化腦梗死后，首先發生微循環水平上的缺血，并啟動多種損傷機制，相互影響形成惡性循環，共同促進缺血級聯反應，最終導致神經元損傷。1.1 微循環超微結構改變腦梗死后不同時間的電鏡觀察顯示，微循環超微結構可發生一系列動態改變。缺血缺氧引起血管內皮細胞通透性增加、代謝改變、毒性物質產生，使緊密連接松弛、破壞，而炎癥反應也可增加內皮細胞通透性。腦微血管基底膜的型膠原、層連蛋白和纖維連接蛋白含量顯著減少，提示基底膜受到破壞。內皮細胞和局部

3、腦組織產生的乳酸、花生四烯酸、谷氨酸、Ca2+內流等均可造成星形膠質細胞腫脹；膠質細胞中膠質纖維酸性蛋白表達上調也可造成星形膠質細胞腫脹（圖1）。圖1 腦梗死后血腦屏障的破壞A：正常的腦微循環，內皮細胞和星形膠質細胞通過基底膜緊密相連，血腦屏障完整；B：梗死后內皮細胞通透性增加；C：毛細血管后微靜脈的內皮細胞表達白細胞黏附受體，白細胞黏附引起內皮細胞通透性增加；D：基底膜崩解，血液成分外漏1.2 微小血栓形成血小板在-血小板球蛋白、二磷酸腺苷、血小板活化因子等作用下被活化而相互聚集；同時產生大量凝血酶，并在活化的血小板的誘導下促使纖維蛋白原形成纖維蛋白并沉積。在血管內皮細胞分泌的纖溶酶原激活物

4、抑制劑-1的作用下，血液中的紅細胞、白細胞、血小板和纖維蛋白一起沉積，從而形成微血栓，阻塞微血管（圖2）。圖2 缺血性卒中后微血管內有形成分沉積和微血栓形成1.3 炎癥反應缺血后30 min出現中性粒細胞集聚，約12 h達高峰，24 h后浸潤腦實質。血管閉塞后，內皮細胞可產生腫瘤壞死因子-、白細胞介素-1等炎性細胞因子，促使白細胞和內皮細胞表達大量黏附分子，導致白細胞黏附和聚集。1.4 腦水腫缺血使神經元和各種膠質細胞胞膜上的能量依賴型離子交換泵功能喪失，Na+內流而K+外流，水分子隨Na+流入細胞內，從而造成神經元和膠質細胞腫脹，形成早期細胞毒性腦水腫；隨后，由于BBB的破壞和通透性增加，血

5、漿蛋白滲出至微血管外，引起液體聚積而產生血管源性腦水腫。1.5 繼發性出血BBB破壞使血細胞外漏到組織內，形成出血性梗死。隨著缺血時間的延長，腦血管自動調節功能喪失，動脈血壓直接到達微循環，導致微血管破裂，形成實質性血腫。1.6 側支循環障礙腦微循環存在許多側支交通，不僅梗死灶周圍，甚至對側大腦半球也可發生微循環障礙。腦梗死后，腦血管自動調節功能障礙，水腫壓迫周圍腦組織和血管，進一步加重梗死灶周圍側支循環和微循環障礙。腦微循環結構的改變使其供應營養和作為屏障的功能喪失，神經細胞在缺血缺氧情況下產生興奮性氨基酸、自由基和Ca2+超載，啟動神經元損傷；同時，神經細胞直接暴露于血液成分也可造成直接損

6、傷。2 微循環修復在腦梗死后，應重視微循環的保護，否則缺血級聯反應會進一步發展，最終造成不可逆性損傷。只有微循環結構和功能維持或恢復正常，才能保證腦細胞所需的物質和能量供應，維持營養代謝活動。缺血半暗帶是治療的核心靶點，血管再通恢復血流、改善側支循環并維持合適的血流灌注是微循環恢復正常的關鍵。2.1 清除管腔內沉積物其主要目的是阻止微小血栓形成和去除血管內微血栓，促進血流灌注修復。2.1.1 溶栓治療溶栓治療旨在溶解已形成的微小血栓，在出現不可逆性損害之前實現再灌注，從而阻斷缺血級聯反應的發展，是目前拯救微循環障礙的最有效方法。溶栓藥可直接激活纖溶酶原形成纖溶酶，從而溶解血栓中的纖維蛋白。2.

7、1.2 抗凝治療抗凝治療可阻止微小血栓的進一步發展。肝素類物質主要通過抑制凝血酶而阻止微小血栓的發展。直接凝血酶抑制藥，如水蛭素和阿加曲班，則可與已形成的血栓的凝血酶結合使之失活，除能阻止微小血栓發展外，還可起到破壞微血栓的作用，目前已開始應用于臨床。2.1.3 降纖治療降纖藥能裂解纖維蛋白原分子上的纖維蛋白肽，生成纖維蛋白單體，自身交聯形成纖維蛋白多聚體，這種多聚體很容易被內源性纖溶系統破壞，進而被網狀內皮系統清除。纖維蛋白原水平降低可降低血栓形成風險，并使血液黏滯度降低，從而加快血流速度，增加缺血區灌注，改善微循環。2.1.4 抗血小板治療抗血小板藥通過不同途徑抑制血小板活性和聚集，減少血

8、小板與血管壁的黏附。然而，抗血小板藥對微循環內已形成的微血栓作用微弱，僅能阻止微血栓擴大和預防新的微血栓形成，因此主要用于卒中預防。2.2 修復血管壁缺血引致以血管內皮細胞為核心的血管壁病變，而在細胞水平上，線粒體損害是缺血性損傷級聯反應的源頭。因此，修復血管壁和線粒體對于維持腦微循環具有重要意義。除改善血氧供給外，人們一直在不斷尋找治療藥物。近年來的實驗研究表明，丁苯酞能修復受損血管壁以及血管內皮細胞的線粒體（圖3）。圖3 丁苯酞對腦微循環形態學改變的影響對照組微血管形態結構受損最重，血管明顯狹窄、變細，管腔內沉淀物較多（A），微血栓較常見（B）；血管內皮細胞受損嚴重，出現腫脹、皺褶、重疊、破碎突向管腔，細胞間緊密連接受損；基底膜出現斷裂、扭曲等（C）。而丁苯酞組微血管結構基本完整，管腔內僅見少量紅細胞（D）2.3 促進血管發生腦梗死后，缺血性損傷啟動內源性血管發生。我們的系列實驗研究顯示，丁苯酞能促進梗死區血管增多，免疫標記顯示為新生血管。2.4 其他改善微循環可使藥物最大限度地抵達缺血區，有可能對血管內皮細胞或BBB發揮作用，但經過深入研究且確實有效的方法卻甚少。雖然抗炎治療在動物實驗中獲得了一定的成功，但臨床試驗的療效尚不確定。有學者認為，自由基清除劑、神經生長因子、內皮源性舒張因子等