1、琥珀膽堿作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)展聞人翔杭燕南上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科在被引入臨床使用50年z后，琥珀膽堿仍被廣泛使用著，這是因?yàn)樵趆前所有臨床麻 醉丿應(yīng)用的肌松藥物屮它具有最快的起效能力。在繼daniel bovet對(duì)其神經(jīng)肌肉阻滯作用的 最先報(bào)道z后，斯徳哥爾摩karolinska研究所的thesleff是將該藥引入臨床實(shí)踐用于誘 導(dǎo)神經(jīng)肌肉麻痹的先驅(qū)人物z-o （bovet因發(fā)現(xiàn)這種作用于血管系統(tǒng)及骨骼肌的人工化合 物而獲得了 1957年的諾貝爾牛理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。盡管琥珀膽堿使用了近半個(gè)世紀(jì)，但其部分藥 理作用機(jī)制仍未得到解答：包括單劑治療代謝的缺乏，在ii相阻斷屮使川人劑量藥物的發(fā)

2、 展和心血管的副作用，尤其是在第二或三次追加注射琥珀膽堿示常可觀察到的心動(dòng)過(guò)緩和心 臟停搏等現(xiàn)象。由于琥珀膽堿的理化性質(zhì)，一般認(rèn)為其心血管作用是與琥珀膽堿的非神經(jīng)肌 肉作用有關(guān)，是作用丁心臟，口主神經(jīng)節(jié)，腎上腺髄質(zhì)的膽堿能受體而引起的。本文就琥珀 膽堿作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用的一些進(jìn)展作一描述。1. 琥珀膽堿作用機(jī)制方面的進(jìn)展迄今為止，已有17個(gè)n受體的基|才|被破譯，它們山ala 1（）, 3 1-34, y, §和 £組成。成熟的肌肉乙酰膽堿受體是由五個(gè)基團(tuán)組成的，包括兩個(gè)a和各一個(gè)b 1, §和£。 接頭前n受體可能由a 3b 2組成,而神經(jīng)節(jié)屮的乙酰

3、膽堿受體主要由u 3b4組成jonsson 等人是運(yùn)用方法學(xué)理論來(lái)研究使用琥珀膽堿后乙酰膽堿受體之間的相互作用。他們?cè)O(shè)計(jì)了一 個(gè)表達(dá)在神經(jīng)肌接頭、神經(jīng)原突觸前神經(jīng)末梢、口主神經(jīng)節(jié)上乙酰膽堿受體的簡(jiǎn)化模型，即 用人工培養(yǎng)光滑爪蟾上的卵了來(lái)表達(dá)乙酰膽堿受體。這些卵了是便利的蛋白質(zhì)工廠且常用作 實(shí)驗(yàn)材料。運(yùn)用這個(gè)模型，他們發(fā)現(xiàn)（1）琥珀膽堿經(jīng)脫敏作用后可誘導(dǎo)肌肉乙酰膽堿受體 的活化作用。（2）經(jīng)適當(dāng)?shù)臐饪s后，琥珀膽堿對(duì)突觸前a3p2或神經(jīng)節(jié)的«3p4乙酰膽堿 受體無(wú)興奮或抑制作用。當(dāng)乙酰膽堿同肌肉上的乙酰膽堿受體結(jié)合后，通道僅開(kāi)放極短的時(shí)間，那是由于在近接 頭處乙酰膽堿酯酶迅速轉(zhuǎn)運(yùn)降解了乙

4、酰膽堿。相較而言，琥珀膽堿和一些去極化肌松藥都有 一-個(gè)雙相作用，即先有短期的肌束顫動(dòng)而后肌肉麻痹。這是因?yàn)樵撍幬锓植疾痪瑢?duì)膽堿酯 齣的降解作用不敏感，不易從接頭間隙處排泄掉。肌松藥引起運(yùn)動(dòng)終板膜去極，導(dǎo)致鄰近電 壓門(mén)控的鈉離了通道的開(kāi)放，進(jìn)而使去極擴(kuò)布整塊肌肉。如果去極化肌松藥未能從間隙排泄 掉，那么終板膜附近的鈉離子通道會(huì)持續(xù)非活化狀態(tài)，那樣就會(huì)導(dǎo)致肌肉麻醉或松弛。 jonsson等證明除了鈉通道依賴的機(jī)制外，受體木身在去極之后進(jìn)入不應(yīng)期，這和一些在體 研究和臨床觀察的結(jié)果是一致的。肌肉痙攣或琥珀膽堿介導(dǎo)的麻痹作用在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)幕謴?fù)z 示，當(dāng)運(yùn)用去極化與非去極化肌松藥時(shí)，神經(jīng)肌接頭處會(huì)出現(xiàn)

5、更敏感或脫敏感的情況。大劑量琥珀膽堿抑制突觸前（】3 b 2乙酰膽堿受體的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)（例如：這種化合物其表現(xiàn) 類似非去極化藥物引起的作丿i打有助于揭示多人劑量或重復(fù)劑量的琥珀膽堿會(huì)介導(dǎo)非去極化 的ii相阻斷。但是，該項(xiàng)研究并不包括對(duì)去極藥物的a3b2效呆的總接比較，因此，琥珀 膽堿與非去極化肌松藥在肌接頭受體作用的相似z處并不能得出結(jié)論性的結(jié)果。另外，琥珀膽堿無(wú)神經(jīng)節(jié)受體a3p 4阻斷作用，這表明，使用琥珀膽堿時(shí)偶有發(fā)生的過(guò) 快型心律失常與該藥無(wú)關(guān)。因此，這項(xiàng)研究否定了琥珀膽堿激活自主神經(jīng)節(jié)或促兒茶酚胺釋 放引起心律失常的這一假設(shè)。但對(duì)琥珀膽堿弓i起心動(dòng)過(guò)緩這一問(wèn)題仍未得出結(jié)論，通常認(rèn)為 這是心

6、臟上乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑作用。如果琥珀膽堿通過(guò)控制劑量來(lái)抑制神經(jīng)節(jié)受體，那 么自主神經(jīng)節(jié)的抑制作用和琥珀膽堿在迷丄神經(jīng)受體匕的激動(dòng)劑作用可否用來(lái)解釋重復(fù)劑 雖:使用琥珀膽堿引起心動(dòng)過(guò)緩呢？如果可以解釋，那么為何筒箭毒堿可扌吉抗心動(dòng)過(guò)緩呢？運(yùn)用爪蟾模型，有別于臨床實(shí)體研究，故需做一些假設(shè)。其中最重要的問(wèn)題有兩個(gè)：（1） 在模型屮表達(dá)的受體是否與真實(shí)位點(diǎn)的受體相同？（2）模型屮注入的rnas是否得以表達(dá) r被適宜的計(jì)雖了呢？當(dāng)在rna混合物中提取；12基團(tuán)后，仍可見(jiàn)乙酰膽堿應(yīng)答反應(yīng)，這 提示存在u基團(tuán)（對(duì)琥珀皿堿產(chǎn)生不同應(yīng)答）。這也表明在模型中可能存在其他受體基團(tuán)， 而觀察者研究的是一個(gè)受體基團(tuán)的

7、混合物。而神經(jīng)末梢的n受體及迷走神經(jīng)受體的性質(zhì)和 組成尚未明確，通過(guò)單克隆抗體研究，已知神經(jīng)末梢有a 3 n受體的表達(dá)，但對(duì)述有哪些基 團(tuán)仍不清楚。因此，是否研究者選擇了正確的a b基團(tuán)混合物呢？更進(jìn)一步的研究如非去極 化肌松藥抑制接頭前受體等的研究可能會(huì)提供更有力的證據(jù)。2. 琥珀膽堿ii相阻滯的進(jìn)展在去極華肌松藥（琥珀膽堿）作用下，整個(gè)肌纖維膜的情況可以歸結(jié)為：（1）終板膜 持續(xù)去極華。（2）鄰近終板膜的肌纖維上的鈉離子通道開(kāi)始受電位變化而開(kāi)放，繼而離子 通道失活。（3）其余肌纖維膜上的鈉離了通道關(guān)閉處于靜息狀態(tài)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，神經(jīng)肌 肉接頭長(zhǎng)時(shí)間暴露在去極華肌松藥下，開(kāi)始時(shí)表現(xiàn)為經(jīng)典的去

8、極華阻滯，隨后，接頭后膜逐 漸恢復(fù)膜電位，去極華阻滯由i相阻滯發(fā)展為ii相阻滯。在肌松監(jiān)測(cè)下，i相阻滯的特點(diǎn)表 現(xiàn)為四個(gè)成串刺激（tof）、強(qiáng)直刺激（tetanic）不出現(xiàn)衰減，h沒(méi)冇強(qiáng)直后易化現(xiàn)彖。而 ii相阻滯的肌松監(jiān)測(cè)特點(diǎn)與非去極化阻滯相似，有tof刺激衰減發(fā)生。早在30多年以前，de jong和freund等曾經(jīng)提出琥珀膽堿在起效階段就表現(xiàn)為ii相 阻滯，即使是小劑雖琥珀膽堿，也沒(méi)冇出現(xiàn)i相阻滯。他們的研究是在吸入0.8%-1.5%氟 烷45分鐘后才注入琥珀膽堿的，氟烷的吸入可能會(huì)影響他們的觀察結(jié)果。2001年，naguib 等報(bào)道單次注射琥珀膽堿后，肌松監(jiān)測(cè)觀察到四個(gè)成串刺激（t0f

9、）和強(qiáng)直刺激（tetanic） 出現(xiàn)衰減，1仏幾出現(xiàn)持續(xù)的強(qiáng)直后易化現(xiàn)彖。kim等也報(bào)道小劑量琥珀膽堿（0.05-0.3mg/kg） 在起效階段也岀現(xiàn)tof衰減，正如非去極化肌松藥的表現(xiàn)。在naguib等2004年最新的 研究結(jié)果中，首劑0.1-1.0mg/kg的琥珀膽堿并沒(méi)冇表現(xiàn)出經(jīng)典的i相阻滯，相反，這些劑 量琥珀膽堿的起效和作用消退階段確觀察到ii相阻滯的特點(diǎn)。單次靜脈注射琥珀膽堿后的作用神經(jīng)肌肉肌滯效應(yīng)和特點(diǎn)遠(yuǎn)非人們想象的那樣簡(jiǎn)單。但 是fi前應(yīng)用的通過(guò)刺激外周神經(jīng)來(lái)監(jiān)測(cè)和研究肌松約的真止作用機(jī)制是過(guò)于簡(jiǎn)單化的，而且 可以說(shuō)是不正確的。因此，采用更先進(jìn)的技術(shù)和手段加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，比如直接

10、對(duì)受體和離了 通道的研究，顯得更為重要，可能有助于人們進(jìn)-步深入地了解肌松藥的作用機(jī)制。3. 琥珀膽堿臨床使用劑量的進(jìn)展長(zhǎng)期以來(lái)，川琥珀膽堿進(jìn)行誘導(dǎo)插悖的推薦劑量為lmg/kg,在這個(gè)劑量下，幾乎所冇 的患者都能夠達(dá)到快速誘導(dǎo)插管所需的滿意的肌松程度和插管條件。琥珀膽堿的ed95是 0.3mg/kg,所以,lmg/kg的劑量是大于3倍ed95的劑量。而且在1 mg/kg劑量下,肌 松效應(yīng)時(shí)間以及患者自主呼吸恢復(fù)的時(shí)間比較氏，如果沒(méi)冇及時(shí)和足夠的通氣支持，患者很 容易發(fā)生氧飽和度的下降。另外，琥珀膽堿的諸多不良反應(yīng)也與劑量相關(guān)。因此，近年來(lái)， 對(duì)于快速誘導(dǎo)插管時(shí)琥珀膽堿的使用劑量重新引起麻醉醫(yī)牛

11、 的關(guān)注。其實(shí)早在上世紀(jì)60年代己經(jīng)有臨床麻醉醫(yī)生推薦使用小劑量琥珀膽堿，cullen等在 1961年曾提出成人健康患者使用10-20mg的琥珀膽堿；miller等在上世紀(jì)60年代中期 對(duì)成人患者曾常規(guī)使用40mg的琥珀膽堿。當(dāng)時(shí)使用小劑量的主要h的可能是為了減少琥 珀膽堿引起的肌纖維成束收縮，但是在隨后的30幾年里，小劑量琥珀膽堿的使用方法被逐 漸廢除，取而代之的是l-1.5mg/kg的琥珀膽堿。近年來(lái)，有一些臨床研究報(bào)道對(duì)小劑量 琥珀膽堿重新進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在el-orbany等開(kāi)展的研究中，靜脈注射0.5和0.6mg/kg的 琥珀膽堿1分鐘示進(jìn)行氣管插管，結(jié)果表明：0.5和0.6mg/kg的

12、琥珀膽堿的起效時(shí)間、阻 滯程度以及插管條件和lmg/kg的琥珀膽堿差異無(wú)顯著性，而呼吸停止時(shí)間和白主呼吸恢 復(fù)時(shí)間卻比使用lmg/kg琥珀膽堿明顯縮知，從而減少了在沒(méi)有進(jìn)行通氣支持的情況下， 氧飽和度下降的發(fā)牛。所以，他們認(rèn)為0.5-0.6mg/kg的琥珀膽堿可以作為推薦使用的劑量。4. 新肌松藥和新拈抗藥是否能替代琥珀膽堿？氏期以來(lái)，人們一直致力于研發(fā)新型的快速起效并具超短時(shí)效的肌松藥，以期能夠取代 琥珀皿堿。曾經(jīng)瑞庫(kù)漠桜讓人們看到了希望，但是由于其引起支氣管痙攣的臨床報(bào)道逐步增 加，現(xiàn)已在臨床上停止使用。而sz1677、gw280430a. taac3這三種正在研發(fā)中的新 型快速，超短效肌

13、松藥應(yīng)用于臨床還需要相當(dāng)?shù)臅r(shí)間，因此，琥珀膽堿推出歷史舞臺(tái)的時(shí)間 還未真正到來(lái)。從另一個(gè)角度來(lái)看，隨著新型拮抗藥sugammadex （我們?cè)谶@里幫起名：速克美松） 的即將問(wèn)世，將對(duì)非去極化肌松藥的臨床實(shí)踐產(chǎn)生巨大的沖擊。其獨(dú)特的y環(huán)糊精結(jié)構(gòu)能夠 以1： 1緊密連接氨基類固醇的肌松藥，対于羅庫(kù)漠鞍、維混庫(kù)鞍等肌松藥來(lái)說(shuō)，就像一個(gè) 不對(duì)逆的聲合劑，迅速降低游離或未結(jié)合神經(jīng)肌肉阻滯劑，使它們難以達(dá)到有效的閾值去競(jìng) 爭(zhēng)結(jié)合受體。sorgenfrei等使用0.6mg/kg的羅庫(kù)漠讓后,他們嘗試了不同劑量的 sugammadex使tof計(jì)呈:達(dá)到口j探測(cè)的結(jié)果。當(dāng)使用sugammadex達(dá)到2.0mg/kg以上 時(shí)，tof率在不到翹翹2分鐘z內(nèi)到達(dá)90%以上。如果sugammadex大量投入生產(chǎn)z后, 麻醉師在外科術(shù)末增大肌松費(fèi)劑量將更無(wú)顧慮。在縫合皮膚時(shí)達(dá)到tof率100%亦不是什 么人問(wèn)題。除此之外，在急診插管時(shí)使川人