1、系統性血管炎systemic vasculitis 血管炎的概念血管壁的炎癥/纖維素樣壞死 血管炎的分類q 繼發性如系統性紅斑狼瘡q 原發性1994年Chapel Hill血管炎命名意見第1頁/共81頁系統性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994） 大血管 巨細胞（顳）動脈炎 Takayasu動脈炎 中血管 結節性多動脈炎（經典型結節性多動脈炎） Kawasaki 病 小血管 韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomatosis, WG） 變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polya

2、ngiitis, MPA） 過敏性紫癜 原發性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第2頁/共81頁第3頁/共81頁大血管炎 巨細胞性（顳）動脈炎 Takayasu（高安）動脈炎第4頁/共81頁Takayasu動脈炎q亞洲和非洲多見，青年女性為主q侵犯主動脈及其分支，可有動脈瘤q腎動脈狹窄少見q表現為主動脈弓綜合征、跛行、無脈癥和腎血管性高血壓，血沉快q炎癥多從中層開始，急性期炎癥細胞浸潤，可有輕度局灶壞死，可有肉芽腫。慢性期為透壁的纖維化q很少有腎實質動脈受累和腎小球腎炎第5頁/共81頁大動脈

3、炎累及腎動脈，內膜和中層增厚，管腔狹窄。內膜與中層交界處慢性炎細胞浸潤。HE x 10第6頁/共81頁巨細胞性（顳）動脈炎Giant cell (temporal) arteritisq多見于50歲以上白種人，特別是北歐血統q50%伴有風濕性多肌痛（PMR，polymyalgia rheumatica），特點為頸、肩、髖疼痛和僵硬，血沉快q易侵犯頸外動脈的顱外分支，50%為顳動脈炎，特點為沿動脈壁的結節、壓痛、血管變硬或脈搏減弱q病理表現同Takayasu動脈炎，肉芽腫以內彈力膜為中心q很少有腎實質動脈受累和腎小球腎炎第7頁/共81頁第8頁/共81頁第9頁/共81頁中等血管炎 結節性多動脈炎（

4、PAN） Kawasaki（川崎）病第10頁/共81頁結節性多動脈炎polyarteritis nodosa, PANq 易侵犯內臟動脈及其分支，合并微小動脈以下血管受累則稱為MPAq 非特異性癥狀：發燒、乏力、體重下降q 特異性臨床表現因部位而異q 血管造影可有動脈血管瘤q 腎臟受累可表現為腎梗死第11頁/共81頁PAN腎臟受累第12頁/共81頁PAN腎臟小動脈瘤第13頁/共81頁PAN腎內動脈受累，纖維素樣壞死，炎細胞浸潤第14頁/共81頁第15頁/共81頁第16頁/共81頁Kawasaki Disease（川崎）病q 常見于5歲以下兒童q 皮膚粘膜淋巴結綜合征：發燒、多型性紅斑疹、粘膜炎

5、癥，水腫，指（趾）尖脫皮（或脫屑）和非化膿性淋巴結病q 易侵犯冠狀動脈導致心肌梗死q 病理表現同PAN第17頁/共81頁冠狀動脈分枝血管炎第18頁/共81頁系統性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994） 大血管 巨細胞（顳）動脈炎 Takayasu動脈炎 中血管 結節性多動脈炎（經典型結節性多動脈炎） Kawasaki 病 小血管 韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomatosis, WG） 變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 過敏性紫癜 原發性

6、冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第19頁/共81頁IIF staining patterns of ANCA and ANA第20頁/共81頁ANCA 相關小血管炎 系統性自身免疫性疾病 西方國家較為常見 我國發病率不清 80年代認識不足 90年代后期逐年增加 本科室近8年診斷700例Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401

7、-1405 認識水平提高認識水平提高方法學的改進方法學的改進第21頁/共81頁我國ANCA相關小血管炎的特點 流行病學及人口學特點 夏秋季多發 平均年齡56.1（583）歲 76/426（41.3%） 65歲 38/426（8.92%） 20 歲 男:女=199:227（1:1.14） 兒童：: ANCA的靶抗原 84% 識別MPO或PR3 MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-140

8、5Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press Fig2 Distribution in gender in ANCA positive patientswith different ages0102030405060192039405960agesnumbermalefemale第22頁/共81頁我國ANCA相關小血管炎的特點 疾病構成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） 誤漏診現象嚴重 發病至ANCA檢測的時間 均數237.6 （3-1460）天 中位數 60天 23.2% 為

9、 30 內確診 11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press 87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)第23頁/共81頁我國WG的特點 WG89例 （

10、ACRChapel Hill共識） pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) 雙陽性: 1/89（1.1%) 病理證實的WG-15例 10/15例為MPO-ANCA 腎活檢（n=12）: 8/4 肺活檢 （n=2）: 2/0 鼻粘膜活檢（n=1）: 0/1 Chen et al. Kidney Int 2005 In press第24頁/共81頁ANCA亞型與病情活動 部分患者緩解期ANCA仍為陽性 IgG亞型是否相關？IgG3更能夠反映病情活動于峰等于峰等. 中華內科雜志中華內科雜志 2003;42:27-30IgG及其亞型活動期陽

11、性率 (%)緩解期陽性率 (%)緩解期陰轉率 (%)IgG186.753.338.5IgG286.773.315.4IgG380.043.345.83IgG486.766.723.1總總IgG10086.713.3第25頁/共81頁我國ANCA相關小血管炎 誤漏診多，如何解決？ 熟悉診斷標準，提高認識 臨床和病理表現 藥物相關的ANCA相關小血管炎第26頁/共81頁美國1990年WG分類診斷標準1鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物2胸片示結節，固定性浸潤或空洞3尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活檢見動脈壁，動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項陽性，即可診斷為WGcA

12、NCA/抗PR3抗體陽性？第27頁/共81頁1990年美國PAN及MPA診斷標準1體重下降4kg2網狀青斑3睪丸痛或壓痛4肌痛、無力、腿肌壓痛5單或多神經病變6舒張壓90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV標記陽性9動脈造影異常10活檢示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）第28頁/共81頁變應性肉芽腫性血管炎（CSS） 哮喘史 血嗜酸性粒細胞增高10% 單神經炎，多發性單神經炎 游走性或一過性肺浸潤 副鼻竇炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒細胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷第29頁/共81頁小血管炎腎損害 血尿、蛋白尿、RPGN 可隱襲起病 多為非少尿性 免

13、疫病理和電鏡 陰性 光鏡 襻壞死 新月體形成 病變不平行第30頁/共81頁小血管炎腎損害病理檢查第31頁/共81頁ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理 多數為陰性 8/40（20%）：免疫球蛋白沉積（+） 有免疫沉積：蛋白尿多熒光強度熒光強度ANCA陽性率陽性率 0+ 90% 1+ 80% 2+ 50% 3+ 30% 4+ 10%于峰等。中華腎臟病雜志于峰等。中華腎臟病雜志 2003;19(4):219-222Falk RJ et al. The Kidney. 2002;pp1314第32頁/共81頁肺受累的表現 咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難 胸片 陰影、結節和空洞 易誤診為感染、腫瘤和結核 彌漫

14、性肺泡毛細血管炎 易誤診為感染、肺水腫第33頁/共81頁肺活檢-肉芽腫形成第34頁/共81頁頭頸部受累的表現 眼 “紅眼病”、畏光流淚、視力下降 耳 中耳炎：耳鳴，聽力下降 鼻 鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，聲門下狹窄第35頁/共81頁其他臟器受累 外周神經系統 多發性單神經炎 感覺過敏、遲鈍 關節肌肉痛 皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結節，網狀青斑 消化道-食道炎，潰瘍，出血 前列腺炎，睪丸炎第36頁/共81頁皮膚，肌肉和外周神經受累第37頁/共81頁董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。抗酸治療無效。后出現鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎

15、（5/22），ANCA陰性。按小血管炎治療后完全痊愈。應用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎應用強的松后2.5個月復查胃鏡正常陳旻等。中華腎臟病雜志陳旻等。中華腎臟病雜志 2002;18(3):230-231 第38頁/共81頁藥物誘發的 ANCA 陽性血管炎 丙基硫氧嘧啶 (PTU) 肼本噠嗪 普魯卡因酰胺 苯妥英第39頁/共81頁病例 1 F/20 服用PTU治療甲亢2年 6 月前發現貧血, Hb99g/L 5 月前發現關節痛, 皮疹 2 月前發燒、咳嗽、咯血、蛋白尿和血尿 1 月前, Hb35g/L 體重下降: 4kg診斷診斷: PTU-誘發的小血管炎誘發的小血管炎急性腎衰竭急性腎衰竭ARDS

16、第40頁/共81頁 治療 停用 PTU PE: 2L x 2 甲強沖擊: 0.5g x 3 結果 完全緩解 3年 ANCA 持續陽性 6個月內停用激素和免疫抑制劑入院當天入院當天入院后入院后4天天 第41頁/共81頁李李x，F/76，PTU引起的引起的ANCA陽性血管炎，肺間質纖維化。陽性血管炎，肺間質纖維化。治療前后治療前后CT的變化的變化第42頁/共81頁治療前后肺通氣功能的變化（治療前后肺通氣功能的變化（1個月）個月）治療前治療前治療后治療后靜息靜息PO2（mmHg）51.476.8限制性通氣功能障礙限制性通氣功能障礙+-彌散功能彌散功能DLCOSB30.2%49.5%第43頁/共81頁

17、PTU-誘發的 ANCA 陽性血管炎 甲亢：ANCA 陽性？ 甲亢本身是否ANCA陽性？ 藥物誘發ANCA? ANCA的發生率？ 臨床血管炎的發生率？ PTU可誘發 ANCA 發生率達到22.6% 6/22（27.3%）有血管炎分組分組NoIIF-ANCA(%)未治療組未治療組341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30:205-213第44頁/共81頁研究血管炎和ANCA產生的理想模型服用服用PTU 治療的患者治療的患者ANCA 陽性陽性無血

18、管炎無血管炎ANCA 陽性陽性有血管炎有血管炎治療后治療后緩解緩解原發性原發性ANCA相關小血管炎相關小血管炎?收集了45例ANCA陽性患者17例：有血管炎28例：無血管炎第45頁/共81頁PTU-ANCA與原發性小血管炎ANCA的比較 多克隆 B細胞活化 PTU誘發的抗MPO抗體 高滴度 低親和力 缺乏IgG3亞型 識別的抗原決定簇限局Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Ye et al. Clin Exp Immunol 2004;138(1):179-182Gao et al. Clin Immunol 2005 In pressYe e

19、t al. Clin Exp Immunol 2005 In press第46頁/共81頁研究血管炎和ANCA產生的理想模型服用服用PTU 治療的患者治療的患者ANCA 陽性陽性無血管炎無血管炎ANCA 陽性陽性有血管炎有血管炎?治療后治療后緩解緩解原發性原發性ANCA相關小血管炎相關小血管炎收集了45例ANCA陽性患者17例：有血管炎28例：無血管炎第47頁/共81頁PTU誘發的ANCA陽性患者出現血管炎的危險因素?無血管炎無血管炎有血管炎有血管炎P抗抗MPO抗體陽性率抗體陽性率50%94.1%0.002抗抗MPO抗體滴度（抗體滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.00

20、1抗抗MPO抗體親和力抗體親和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001抗內皮細胞抗體抗內皮細胞抗體0/1010/11Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574Gao et al. Clin Immunol 2005 In pressYe et al. Clin Exp Immunol 2005 In pressYe et al. Unpublished data第48頁/共81頁ANCA相關小血管炎的治療 誘導治療：3-12個月 維持治療：1-2年 長期腎臟保護 不推薦單獨應用糖皮質激素第49頁/共81頁誘導治療：糖

21、皮質激素和CTX 強的松 劑量：1mg/kgd 10-15mg/d 維持 0.5-1 年 CTX 口服：2-3mg/kg d 靜點：0.5-1.0g/m 上述劑量直到病情緩解 months to one to two years第50頁/共81頁誘導治療：預防卡氏肺孢子蟲感染 TMP-SMX：復方新諾明 Trimethoprim：甲氧芐啶 Sulfamethoxazole：磺胺甲惡唑，新諾明 激素合并細胞毒藥物的小血管炎患者推薦應用 推薦小劑量維持 One double-strength tablet Tiw 急性感染期的劑量？ 8-16片第51頁/共81頁甲基強的松龍（MP）沖擊療法 肺出血

22、 小動脈/或袢壞死 新月體 MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3個療程 注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留指征指征方案方案第52頁/共81頁血漿置換療法（PE） 合并抗GBM抗體 急性腎衰竭依賴透析 肺出血第53頁/共81頁維持治療 CTX: 0.6-0.8g, 2-3個月1次，18個月 Azathioprine 2mg/kg/d， 1-2年 糖皮質激素: 小劑量或停用第54頁/共81頁維持治療：其它細胞毒藥物 霉酚酸酯 (MMF) 1.5-2.0g /d，1-2年 可引起嚴重貧血 來氟米特 20-30mg/d，1-2年 可引起嚴重高血壓第55頁/共81頁AN

23、CA相關小血管炎的預后 130例患者的隨訪研究 誘導緩解期： 105/130 (88.5%) 達到完全或部分緩解 維持緩解期： 隨訪期 29.7(1108)月 1年和5年死亡率13.1%和 22.4%, 1年和5年進展至ESRD: 15.9%和 27.1%Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press第56頁/共81頁系統性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994） 大血管 巨細胞（顳）動脈炎 Takayasu動脈炎 中血管 結節性多動脈炎（經典型結節性多動脈炎） Kawasaki 病 小血管 韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomato

24、sis, WG） 變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 過敏性紫癜 原發性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第57頁/共81頁免疫復合物性小血管炎q過敏性紫癜兒童多見，可累及關節、皮膚、消化道和腎臟。免疫病理以IgA沉積為主。q冷球蛋白血癥性血管炎多發于50-60歲，可有紫癜、關節痛、外周神經炎和腎小球腎炎。血清中有冷球蛋白和低補體血癥，與丙肝病毒感染關系密切。q皮膚白

25、細胞碎裂性血管炎局限于皮膚，但也可為其它系統性小血管炎的皮膚表現第58頁/共81頁皮膚紫癜可見于各種小血管炎第59頁/共81頁HSP皮膚紫癜，急性壞死性微小動脈炎，HE X 300第60頁/共81頁HSP-皮膚活檢-IgA血管壁沉積第61頁/共81頁白細胞碎裂性血管炎第62頁/共81頁冷球蛋白血癥Cryoglobulinaemia感染、風濕性疾病、淋巴增殖性疾病等感染、風濕性疾病、淋巴增殖性疾病等循環免疫球蛋白循環免疫球蛋白沉淀沉淀溶解溶解各種臨床表現各種臨床表現遇冷遇冷加熱加熱第63頁/共81頁 I型：單克隆免疫球蛋白 多發性骨髓瘤 華氏巨球蛋白血癥 II型： 單克隆（IgM ）類風濕因子抗多克隆IgG III型：多克隆IgM或IgG類風濕因子抗多克隆IgG冷球蛋白血癥的分型第64頁/共81頁冷球蛋白血癥 混合性冷球蛋白血癥：包括II型和III型 II型中90-95%、III型中30-50%由HCV所致第65頁/共81頁類風濕因子: : 一種自身抗體FabFcRheumatoid factor第66頁/共81頁HCV-MC的發病機制 免疫復合物性血管炎HCV感染CD81陽性細胞B細胞活化自身免疫現象冷球蛋白血癥性血管炎惡性腫瘤多克隆IgM RF 單克