1、重組人紐蘭格林重組人紐蘭格林ii期臨床試驗期臨床試驗張張 健健北京阜外心血管病醫院北京阜外心血管病醫院上海澤生科技開發有限公司上海澤生科技開發有限公司專家組成員專家組成員心臟病研究領域心臟病研究領域barry h. greenberg 教授教授 美國心衰協會主席（20062008） 美國加州大學圣地亞哥分校醫學中心醫學教授重組人紐蘭格林美國臨床試驗指導委員會主席重組人紐蘭格林美國臨床試驗指導委員會主席peter s. macdonald 教授教授 澳大利亞新南威爾士大學教授悉尼st. vincents醫院心肺移植中心主任重組人紐蘭格林澳大利亞臨床重組人紐蘭格林澳大利亞臨床期試驗的主要研究者期試

2、驗的主要研究者kenneth r. chien 教授教授 美國麻省總醫院心血管研究中心主任 參與公司參與公司r&d項目立項和決策項目立項和決策高潤霖高潤霖 教授教授 中國工程院院士北京阜外心血管病醫院、心血管研究所心臟病學首席顧問重組人紐蘭格林中國臨床試驗的主要研究者重組人紐蘭格林中國臨床試驗的主要研究者charles antzelevitch 教授教授 masonic醫學研究中心主任 suny健康科學中心藥理學教授負責重組人紐蘭格林對心臟電生理作用機理研究負責重組人紐蘭格林對心臟電生理作用機理研究澤生新藥是要澤生新藥是要從根本上解決從根本上解決心臟本身的機心臟本身的機能問題能問題作用

3、機制代表藥物面臨的問題改善血流動力學洋地黃，利尿劑，血管擴張劑， 受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑1）無法修復心肌細胞結構2）無法逆轉心衰過程3）長期生存率沒有改變調節神經體液平衡acei，arb， 受體阻滯劑，醛固酮拮抗劑心肌細胞再生或修復心肌造血干細胞移植？修復心肌細胞結構？基因治療？專利：專利： cardiac muscle function and manipulation. 上海澤生科技開發有限公司上海澤生科技開發有限公司 優先權日優先權日 1998年年12月月21日日 細胞骨架染色細胞骨架染色橫紋肌染色橫紋肌染色紐蘭格林紐蘭格林10-10m 紐蘭格林紐蘭格林 10-8m 無血清培養無血

4、清培養修復新生心肌細胞紊亂的纖維結構修復新生心肌細胞紊亂的纖維結構紐蘭格林抵抗阿霉素紐蘭格林抵抗阿霉素 對成體心肌細胞纖維結構的破壞作用對成體心肌細胞纖維結構的破壞作用 d.b. sawyer, etc al, boston medical center and swiss federal institute of technology circulation. 2002:105:1551-1554正常正常阿霉素阿霉素 阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素+紐蘭格林紐蘭格林 *100806040200排列紊亂心肌 （%）coohcoohcoohcoohcooheavyqc3efelslkc5shlkc1t

5、c2fedc6rnpkvmrspmyldgc4kekfvngqgtnyvmfsaykae177237recombinant human nrg-1 (rhnrg-1)egf-like domain, 61 residuesbacteria productioncooh重組人紐蘭格林的作用機理重組人紐蘭格林的作用機理研究表明，nrg-1/erbb信號系統不僅參與心肌細胞和心臟胚胎發育的分化調控，而且與成體心臟功能、心衰的發生、發展乃至預后等病理過程密切相關rhnrg-1通過與心肌細胞表面erbb4受體結合，介導erbb2/erbb4形成異源二聚體，激活下游mapk、pi3k/akt信號系統，一方

6、面通過上調cardiac-mlck2（心肌肌球蛋白激酶）的mrna表達，使mlc-2v（肌球蛋白輕鏈蛋白）磷酸化，加強心肌細胞之間的閏盤聯結，改善心肌結構；另一方面，通過下調心肌細胞磷酸酯酶（pp1）的表達，增強受磷蛋白（plb）磷酸化水平，從而加速肌漿網對鈣離子的再攝取，改善心肌細胞的舒張性能rhnrg-1是直接作用于心肌細胞的藥物階段目標人群完成例數完成i期健康志愿者70例ii期預試驗 中國 慢性心衰，nyha ii或iii級18例 澳大利亞 21例ii期試驗240例正在進行中國：生存率和再入院率試驗慢性心衰，nyha iii或iv級 280例美國：ii期試驗慢性心衰，nyha ii-iv

7、級等待啟動iiii期臨床試驗基本信息期臨床試驗基本信息l 主要研究者：高潤霖院士 l 申辦者：上海澤生科技開發有限公司l 試驗組織、監查、稽查：上海澤生科技開發有限公司l 數據管理及統計分析：泰格醫藥科技有限公司l 試驗起止時間：2006年01月至2009年06月試驗參加單位試驗參加單位參加單位參加單位主要研究者主要研究者/ /負責人負責人參加單位參加單位主要研究者主要研究者/ /負責人負責人阜外醫院張 健 教授第三軍醫大學西南醫院宋治遠 教授北京安貞醫院吳學思 教授昆明醫學院第二附屬醫院張 戈 教授解放軍總醫院蓋魯粵 教授成都軍區昆明總院楊麗霞 教授北京朝陽醫院楊新春 教授中南大學湘雅二院趙

8、水平 教授北京同仁醫院李田昌 教授華中科技大學附屬同濟醫院王 琳 教授上海瑞金醫院陸國平 教授廣東省人民醫院吳書林 教授上海仁濟醫院何 奔 教授福建省立醫院蒲曉東 教授大慶油田總醫院王麗娜 教授鄭州大學第一附屬醫院李 凌 教授遼寧省人民醫院李占全 教授浙江大學醫學院第一醫院陳君柱 教授中國醫科大學第一醫院白小娟 教授浙江大學醫學院邵逸夫醫院傅國勝 教授哈爾濱醫科大學第一醫院李為民 教授南京鼓樓醫院徐 標 教授吉林大學第二醫院李淑梅 教授蘭州大學第一醫院張 鉦 教授四川省人民醫院姜榮建 教授蘭州大學第二醫院胡 浩 教授第三軍醫大學新橋醫院宋耀明 教授試驗目的、方案設計原則試驗目的、方案設計原則l

9、 試驗目的：探索rhnrg的有效性和安全性，為iii期臨床試驗 提供依據；l 設計原則：隨機、雙盲、多中心、標準治療基礎上的安慰劑 平行對照設計 隨機：中心隨機； 多中心：全國27家具有藥物臨床研究資質的三甲醫院 標準治療：接受利尿劑和acei或beta-blocker藥物治療 平行對照： 紐蘭格林 + 標準治療藥物 安慰劑（紐蘭格林賦形劑）+ 標準治療藥物兩個方案比較兩個方案比較zs-01-206方案zs-01-207方案適應證慢性穩定心力衰竭，nyha iiiii級，lvef40(echo）受試者例數64例180例參試單位阜外醫院等北京5家醫院除北京地區外的全國22家醫院劑量0，0.3、0

10、.6、1.2g/kg/day0，0.6、1.2g/kg/day給藥途徑每天靜滴10小時，連續10天研究周期90天主要有效指標心功能評價（mri技術）6分鐘步行距離主要入選標準年齡18-65歲；lvef40%；nyha ii或iii級；慢性穩定心衰患者，接受標準基礎藥物治療已達目標劑量或最大耐受量1個月以上主要排除標準除206方案排除有mri禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血運重建后不足6個月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心臟病、嚴重器質性肝、腎功能損傷、惡性腫瘤或具有內分泌活性的腺體增生或腺瘤患者u 人口學指標、心衰病史、基礎病因及治療藥物人口學指標、心衰病史、基礎病因及治療藥物

11、各劑量組受試者基線期人口學特征、基礎病因和治療藥物等基本情況均無明顯差異。 0 0 g/kgg/kg(n=11)(n=11)0.3 0.3 g/kgg/kg(n=11)(n=11)0.6 0.6 g/kgg/kg(n=11)(n=11)1.2 1.2 g/kgg/kg(n=10)(n=10)p p值值年齡（歲）meanstd4310.0 477.5 3914.5 4812.4 0.2264性別男11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%)0.2022女0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%)身高（cm）meanstd1747.7 1

12、689.3 1716.3 16811.2 0.4345體重指數(kg/m2)meanstd26.362.86 25.073.94 26.253.22 24.673.92 0.6061心衰病史（年）21.8 23.6 45.7 43.1 0.173心衰病因 擴張性心肌病10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%)0.411基礎治療藥物 acei9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115 arb2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948 -blocker10（90.91%）9（81.

13、82%）10（90.91%）10（100.00%）0.892 利尿劑9（81.82%）11（100.00%）10（90.91%）9（90.00%）0.730 正性肌力藥物6 (54.55%)7 (63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974 其他各劑量組受試者基線期特征及組間比較u 主要有效結果主要有效結果 lveflvef明顯提高：明顯提高：0.6 g/kg 劑量組受試者30天、90天的lvef值明顯提高， 較基線值的提高率分別為27.1131.12%和31.99 44.93%；各劑量組受試者不同檢測時間點的各劑量組受試者不同檢測時間點的lveflvef變化組內比較變化組內比

14、較# # 用藥前后自身比較用藥前后自身比較lvef變化率（% 與基線期比較）安慰劑 # # 用藥前后自身比較用藥前后自身比較 心臟縮小：0.6 g/kg 劑量組受試者30天、90天的lvesv明顯縮小，lvedv 也呈縮小趨勢 各劑量組受試者不同檢測時間點的各劑量組受試者不同檢測時間點的lvesvlvesv及比較及比較 lvesv變化率（% 與基線期比較）# # 用藥前后自身比較用藥前后自身比較 各劑量組受試者不同檢測時間點的各劑量組受試者不同檢測時間點的lvedvlvedv及比較及比較 lvedv變化率（% 與基線期比較）day 30day 90變化值placebo (n=9)0.3 g/k

15、g(n=11)0.6g/kg (n=11)1.2 g/kg (n=8)placebo(n=10)0.3 g/kg(n=11)0.6g/kg (n=10)1.2 g/kg (n=8)均值sd (ml)-12.716.2-10.433.2-21.642.7-22.637.7-18.936.5-26.639.2-58.156.9-18.842.7中位數 (ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3縮小10ml以上的受試者比例55.6% (5/9)45.5% (5/11)54.5% (6/11)62.5% (5/8)50.0% (5/10)63.6% (7/1

16、1)80.0% (8/10)50.0% ( 4/8)-10mlplacebo 0.3 0.6 1.2 placebo 0.3 0.6 1.2 (g /kg/day ) 30day 90daylvedv變化值變化值 (% 與基線期比較與基線期比較)placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d esv esv edv placebo0.3 g/kg/d 0.6 g/kg/d placebo0.3 g/kg/d 0.6 g/kg/d -10ml (%)33.3% (3/9) 63.6% (7/11)70% (7/10)44.4% (4/9)63.6% (7/11)60% (6/10)-2

17、0ml (%)22.2% (2/9)45.4% (5/11)50% (5/10)11.1% (1/9)45.4% (5/11)60% (6/10)-10 ml-20 ml edvplacebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d 對心臟重塑的逆轉作用可以持續至90天：相對于30天時的心功能改善，0.3、0.6 g/kg 劑量組受試者90天的lvesv、lvedv呈明顯縮小趨勢 lvesv/lvedv變化值變化值100-10-20-30100-10-20-30 lvesv變化率（與30天比） lvedv變化率（與30天比）u 次要有效結果：各劑量組受試者6wm、qol、nyha分級等較基線

18、值均有一定 程度的改善，但各劑量組間未顯示統計學差異 0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day基線期41359.9(n=11)39451.9(n=11)45172.3(n=11)434115.7(n=8)11day44361.3(n=11)40860.7(n=10)47586.5(n=11)459125.5(n=8)30day47454.9(n=11)*p=0.00344553.9(n=11)*p=0.00150765.4(n=11)*p=0.00348878.1(n=8)90day49653.7(n=11)*p=0.00146667.4(n=11)

19、*p=0.00550651.1(n=9)*p=0.04049980.0(n=8)*p=0.040各劑量組受試者不同檢測時間點的各劑量組受試者不同檢測時間點的6 6分鐘步行距離（平均值分鐘步行距離（平均值sdsd，米），米）* 與用藥前比較差異有顯著性0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day基線期平均值1012.8634.5（n=11）1732.01638.4(n=11)1402.61755.2(n=11)878.69528.07 (n=7)中位數1137.8886.90571.90581.7011day平均值921.6521.7(n=11)1789.

20、21646.5(n=11)1495.11390.9(n=11)143.5599.50 (n=8)中位數684.40758.70950.40935.10 變化率%15.5572.2811.0135.2243.3189.3689.04199.0730day平均值811.4436.6(n=11)1631.21222.1(n=11)1021.21045.9(n=11)773.16346.78 (n=7)中位數666.401326.8551.90701.40變化率%6.5474.2925.6872.09-4.2741.3749.42118.1990day平均值868.6440.9(n=11)1663.2

21、1664.1(n=11)1111.91418.5(n=10)867.49335.64 (n=7)中位數708.80634.90662.651032.2變化率%26.79102.61-3.5060.078.6674.8345.9997.45unt-probnp呈降低趨勢：盡管11天用藥組受試者的nt-probnp水平升高，但 停藥后第30天、90天的nt-probnp水平低于基線值 各劑量組受試者不同檢測時間點的nt-probnp（fmol/ml）不良事件不良事件/ /反應、重要不良事件發生率比較反應、重要不良事件發生率比較0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/

22、kg/dayp值不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891不良反應45.45%36.36%58.33%100%0.0100重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164 不良反應的發生率：與劑量明顯相關，高劑量的發生率明顯高于安慰劑、低、中劑量組； 不良反應的主要表現：胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等； 不良反應的嚴重程度：大多發生在給藥的第1-5天內，其臨床表現和嚴重程度并不隨給藥時 間延長而加重，經對癥處理后大多自行緩解；高劑量組受試者發生 的ae大多需藥物干預（嗎丁啉等）； 嚴重不良事件，非預期的不良事件/重要不良事件：沒有發生

23、。 u 安全性結果 u 結論 一定劑量的紐蘭格林（0.6g/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（lvef），且有逆轉心臟重塑的作用趨勢； 高劑量紐蘭格林（ 1.2g/kg/day）對心功能的改善作用不明顯 ； 不良事件的發生率與劑量相關；與藥物相關的不良事件主要為惡心、嘔吐、腹部不適等消化道反應，無需特殊處理，大多可恢復正常； 心衰患者能耐受低于0.6g/kg/day劑量的紐蘭格林。 u 安全性結果安全性結果 不良事件：不良事件的發生率與劑量相關，高劑量組不良事件發生率顯著高于安慰劑和0.6 g/kg/day劑量組（p=0.0000）； 不良事件的表現： 不良反應的發生率：與劑量明顯相關

24、，高劑量組的發生率（56.7%）明顯高于安慰劑 （10.8%）和0.6g/kg/day劑量組（34.9%）； 不良反應的主要表現：胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等，大多發生在 給藥的第1-5天內，其臨床表現和嚴重程度并不隨給藥時間延長而 加重，經對癥處理后大多自行緩解；其中惡心、嘔吐的發生率均 與劑量、性別相關，女性受試者嘔吐的發生率（20%）遠高于男性 受試者（7.33%）； 不良反應的嚴重程度：高劑量組受試者發生的ae大多需藥物干預（嗎丁啉等使用率達 44.8%）。 u 不良反應 0g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day不良事件40.0%47.6%76.

25、1%不良反應10.8%34.9%56.7%重要不良事件29.2%30.2%44.8%不良事件不良事件/ /反應、重要不良事件發生率比較反應、重要不良事件發生率比較0 g/kg (n=67)0.6g/kg (n=65)1.2g/kg (n=63)發生例數452發生率6.157.942.99sae診斷心衰加重110并發癥死亡110猝死122室顫100車禍意外010組間比較 p值0.4295各劑量受試者發生各劑量受試者發生s s的的saesae及比較及比較 嚴重不良事件（嚴重不良事件（saesae） 發生率：共發生發生率：共發生1111起（起（3.73%3.73%），其中心衰加重死亡），其中心衰加重

26、死亡2 2例，死于心衰并發癥例，死于心衰并發癥2 2例，例， 猝死猝死5 5例，車禍死亡例，車禍死亡1 1例；例； 與劑量相關性：與劑量相關性：各劑量組各劑量組sae發生率無顯著差異；高劑量組發生率無顯著差異；高劑量組sae發生率沒發生率沒 有增加；有增加； 非預期非預期saesae：saesae種類與心衰臨床流行病學特點一致，沒有發生非預期種類與心衰臨床流行病學特點一致，沒有發生非預期saesae。 生命體征：血壓沒有明顯變化；生命體征：血壓沒有明顯變化； ecg ecg：ecgecg各參數如各參數如prpr、rrrr、qrsqrs、qt/qtcqt/qtc均無規律性變化；均無規律性變化；

27、用藥過程中及停藥后，用藥過程中及停藥后，ecgecg未出現有臨床意義的變化，原有異常指標未出現有臨床意義的變化，原有異常指標并未有進行性加重，并未有進行性加重，st-tst-t無明顯變化，沒有致心律失常、室性心動過速或室無明顯變化，沒有致心律失常、室性心動過速或室顫；顫； 血常規、血生化：血常規、血生化尤其是心肌酶譜、肝、腎功能以及電解血常規、血生化：血常規、血生化尤其是心肌酶譜、肝、腎功能以及電解質均無規律性變化。質均無規律性變化。 其他安全性指標其他安全性指標中國和澳大利亞兩個獨立的臨床試驗，中國和澳大利亞兩個獨立的臨床試驗，0.6 0.6 g/kgg/kg紐蘭格林對紐蘭格林對lveflv

28、ef的作用是一致的。的作用是一致的。中國和澳大利亞臨床試驗，中國和澳大利亞臨床試驗，0.60.6g/kgg/kg組均比組均比1.21.2g/kgg/kg組有更好的療效和更持久的作用。組有更好的療效和更持久的作用。中國和澳大利亞臨床試驗，相同劑量條件下，澳大利亞受試者不良事件的發生率較低，中國和澳大利亞臨床試驗，相同劑量條件下，澳大利亞受試者不良事件的發生率較低，表明藥物代謝在不同人種之間有差異。表明藥物代謝在不同人種之間有差異。中國和澳大利亞臨床試驗，高劑量組（中國中國和澳大利亞臨床試驗，高劑量組（中國1.21.2g/kgg/kg組，澳大利亞組，澳大利亞2.42.4g/kgg/kg）的療效）的療效均不明顯，這與藥物的副作用（刺激副交感神經）有關。均不明顯，這與藥物的副作用（刺激副交感神經）有關。中國中國b試驗試驗 澳大利亞澳大利亞a預實驗預實驗 lvef相對變化率（相對變化率（%與基線相比）與基線相比）lvef相對變化率（相對變化率（%與基線相比）與基線相比）討論討論u 有效性 提高心功能，降低lvesv：206、207以及在澳大利亞開展的三個獨立試驗結果均顯示：0.6g/kg劑量紐蘭格林能有效提高受試者的心功能，逆轉心臟