1、第七章第七章 抗腫瘤藥抗腫瘤藥antineoplastic agents 吳紅菱吳紅菱概概 述述生物烷化劑生物烷化劑抗代謝藥物抗代謝藥物抗生素抗生素生物堿生物堿其它藥物其它藥物良性良性腫瘤和腫瘤和惡性惡性腫瘤的區別腫瘤的區別臨床治療臨床治療惡性惡性腫瘤的方法腫瘤的方法抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物的分類第一節第一節 生物烷化劑生物烷化劑一、氮芥類一、氮芥類sch2ch2clch2ch2clnch2ch2clch2ch2clh3c芥子氣芥子氣war中中使用的毒氣，也稱使用的毒氣，也稱“硫芥硫芥”，可使白，可使白細胞減少，毒性大。細胞減少，毒性大。氮芥氮芥，最早應用臨，最早應用臨床的是其鹽酸鹽；床的是

2、其鹽酸鹽；后經改造發展成一后經改造發展成一大類氮芥類抗腫瘤大類氮芥類抗腫瘤藥。藥。用用n取代取代s （一）氮芥類共同的結構特征一）氮芥類共同的結構特征nch2ch2clch2ch2clr藥效基團：雙藥效基團：雙-氯乙氨基，氯乙氨基，為抗腫瘤活性為抗腫瘤活性的功能基。的功能基。載體部分：脂載體部分：脂肪烴、芳香烴、肪烴、芳香烴、氨基酸、糖類、氨基酸、糖類、甾體及雜環甾體及雜環。理想的載體應具備的條件：理想的載體應具備的條件：1、轉運中不導致藥物失活，對非靶部分無損傷；、轉運中不導致藥物失活，對非靶部分無損傷；2、本身無毒、可以降解，并有能適應藥物需要的形狀；、本身無毒、可以降解，并有能適應藥物需

3、要的形狀；3、對靶區應有明顯的親和力，而對非靶區無相互作用；、對靶區應有明顯的親和力，而對非靶區無相互作用；4、完成其運載任務后，即被排除體外。、完成其運載任務后，即被排除體外。nch2ch2clch2ch2clrnch2ch2clr+clxsn2快nch2ch2xch2ch2clrnch2ch2xr快+cl慢ysn2nch2ch2xch2ch2yr慢/ （二）氮芥類的作用機理（二）氮芥類的作用機理乙撐亞胺離乙撐亞胺離子，是一很子，是一很強的親電性強的親電性烷化劑，與烷化劑，與細胞成分的細胞成分的親核中心起親核中心起烷化作用。烷化作用。x、y為細胞為細胞成分的親核中心，成分的親核中心，如核酸或

4、酶等的如核酸或酶等的 關鍵部位關鍵部位氨基、氨基、巰基、羧基、磷巰基、羧基、磷酸基等親核中心。酸基等親核中心。氮芥影響氮芥影響dna的過程的過程 雙雙氯乙基分別與氯乙基分別與dna雙鏈中每一條鏈上的鳥嘌呤雙鏈中每一條鏈上的鳥嘌呤n7位反應，形成交聯，影響兩條鏈的解開，阻礙有絲分裂。位反應，形成交聯，影響兩條鏈的解開，阻礙有絲分裂。這種交聯是共價鍵結合，使細胞結構和理化性質發生變異而這種交聯是共價鍵結合，使細胞結構和理化性質發生變異而導致細胞死亡，對骨髓及正常細胞也有毒性。導致細胞死亡，對骨髓及正常細胞也有毒性。hnnnnh2nodna-a鏈hnnnnh2nodna-b鏈hnnnnh2nodna

5、hnnnnh2nodnaa鏈b鏈rnch2ch2clch2ch2clch2ch2ch2ch2nrsn2反應 （三）結構改造（三）結構改造 由于芳胺的堿性小，使之成為由于芳胺的堿性小，使之成為“乙撐亞胺離子乙撐亞胺離子”較難，故作用較難，故作用 溫和。溫和。ar上推電子基使作用增強，反之減弱；上推電子基使作用增強，反之減弱； ar側鏈上的羧基側鏈上的羧基 與苯環之間的碳原子數目等于與苯環之間的碳原子數目等于3 效果最強，故效果最強，故苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥為常用。為常用。nch2ch2clch2ch2clhooch2ch2ch2c 又稱又稱瘤可寧瘤可寧（leukeran）臨床上用于治療淋巴肉瘤、白

6、血病等。臨床上用于治療淋巴肉瘤、白血病等。a、芳香氮芥芳香氮芥以苯基取代以苯基取代r而得而得1、改造載體、改造載體r部分得到以下四類氮芥：部分得到以下四類氮芥：ar nch2ch2clch2ch2clar nch2ch2ch2ch2clar nch2ch2xch2ch2cl sn1反應cl慢快xb、氨基酸氮芥氨基酸氮芥利用腫瘤代謝需求氨基酸量大之生化特點利用腫瘤代謝需求氨基酸量大之生化特點 而設計，以增加藥物的選擇性。而設計，以增加藥物的選擇性。 美法侖美法侖（melphalan）其消旋體為其消旋體為“溶肉瘤素溶肉瘤素”由我國創制，由我國創制，作用與作用與“溶溶”相同，但毒相同，但毒性減小。性

7、減小。n甲酰溶肉瘤素（氮甲）甲酰溶肉瘤素（氮甲）nclh2ch2cclh2ch2cch2chcoohnh2*nclh2ch2cclh2ch2cch2chcoohnhchon甲?；ń档投拘裕ヽ、雜環氮芥雜環氮芥依據嘧啶是核酸的重要組成部分，用嘧啶依據嘧啶是核酸的重要組成部分，用嘧啶 衍生物為載體。衍生物為載體。x=cl 多潘（多潘（dopan）x=f 氟多潘氟多潘尿嘧啶苯氧氮芥尿嘧啶苯氧氮芥由我國創制，由我國創制，比比“多潘多潘”抗瘤譜廣、抗瘤譜廣、療效高。療效高。nnohhonch2ch2clch2ch2xnnohhoonch2ch2clch2ch2cld、甾體氮芥甾體氮芥基于腫瘤細胞能選擇

8、性攝取皮質激素而設計?；谀[瘤細胞能選擇性攝取皮質激素而設計。強的松龍苯丁酸氮芥強的松龍苯丁酸氮芥 臨床用于治療惡性淋巴臨床用于治療惡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白瘤和慢性淋巴細胞性白血病，選擇性較好。血病，選擇性較好。雌二醇氮芥雌二醇氮芥作用于作用于dna的的復制，對晚期復制，對晚期前列腺癌有效。前列腺癌有效。ohococh2ococh2ch2ch2nch2ch2clch2ch2clohohoconclh2ch2cclh2ch2c2、做成前體藥物（、做成前體藥物（prodrug）也稱也稱“潛效藥物潛效藥物”母體藥物母體藥物 潛效基團（轉運基）潛效基團（轉運基） （a） （b）藥藥物物缺缺點點藥理

9、性缺陷：吸收不良、有效性差、毒副反應大；藥理性缺陷：吸收不良、有效性差、毒副反應大；生理性限制：味苦、惡臭、注射疼痛、腫脹；生理性限制：味苦、惡臭、注射疼痛、腫脹；藥物性限制：性質不穩定、制劑困難。藥物性限制：性質不穩定、制劑困難。 做成做成“前藥前藥”的目的的目的在于改善藥物的吸收、分布，減少在于改善藥物的吸收、分布，減少毒副反應，提高生物有效度，方便給藥，使病人易接受等。毒副反應，提高生物有效度，方便給藥，使病人易接受等。 前前 藥藥（ab）（a）（b）前體藥物在氮芥中的應用舉例前體藥物在氮芥中的應用舉例a、鹽酸氧氮芥鹽酸氧氮芥 ( nitromine)基于腫瘤細胞的還原酶多、基于腫瘤細胞

10、的還原酶多、 氧化酶少之生化特點而設計。氧化酶少之生化特點而設計。還原酶還原酶氧的吸電子作用使氧的吸電子作用使之成不了環狀，體之成不了環狀，體外無效；進入體內外無效；進入體內后經還原酶還原變后經還原酶還原變成氮芥而起作用。成氮芥而起作用。對正常細胞毒性較對正常細胞毒性較小。小。*這類藥不能與還原劑（如這類藥不能與還原劑（如vitc）同時使用，否則劑量大會中毒。同時使用，否則劑量大會中毒。氮芥氮芥h3cnch2ch2clch2ch2clohclh3cnch2ch2clch2ch2clb、環磷酰胺環磷酰胺pohnnclh2ch2cclh2ch2copohnnclh2ch2cclh2ch2coohp

11、onh2nclh2ch2cclh2ch2cchoponh2nclh2ch2cclh2ch2ccoohpohnnclh2ch2cclh2ch2cooponh2nclh2ch2cclh2ch2co+ch2=chchooo環磷酰胺丙烯醛磷酰氮芥4羥基環磷酰胺肝臟腫瘤細胞（缺氧化酶）羧基磷酰胺（無毒）正常組織中氧化正常組織中氧化（無毒） 選擇性是基于正常組織中的酶促去毒反應；選擇性是基于正常組織中的酶促去毒反應； 治療是基于腫瘤組織中氧化酶少、磷酰胺酶多的生化特點。治療是基于腫瘤組織中氧化酶少、磷酰胺酶多的生化特點。作用機理作用機理二、乙撐亞胺類二、乙撐亞胺類這類藥是根據氮芥的作用機理設計并合成。這類

12、藥是根據氮芥的作用機理設計并合成。nnnnnnnnnnnn三乙撐三聚氰胺三乙撐三聚氰胺六甲三聚氰胺六甲三聚氰胺（抗瘤譜廣）（抗瘤譜廣）其作用及毒性與鹽酸氮芥相似，目前臨床上其作用及毒性與鹽酸氮芥相似，目前臨床上已少用。為提高其療效、降低毒性，合成了已少用。為提高其療效、降低毒性，合成了乙撐亞胺的磷酰胺衍生物乙撐亞胺的磷酰胺衍生物磷酰亞胺類。磷酰亞胺類。乙撐亞胺的磷酰胺及苯醌衍生物乙撐亞胺的磷酰胺及苯醌衍生物替替 哌哌噻替哌噻替哌r=h， 亞胺醌亞胺醌三亞胺醌三亞胺醌是治療膀胱癌的是治療膀胱癌的首選藥；對乳腺首選藥；對乳腺癌及卵巢癌也有癌及卵巢癌也有較好的療效。較好的療效。nponnnpsnno

13、onnrr1och2ch2och3r=r1=nr1=三、亞硝基脲類三、亞硝基脲類結構單元：結構單元：氯乙基亞硝基脲氯乙基亞硝基脲卡莫司汀（卡莫司?。╟armustine）又稱又稱卡氮芥卡氮芥洛莫司?。迥就。╨omustine）又稱又稱環己亞硝基脲環己亞硝基脲司莫司?。ㄋ灸就。╯emustine）又稱又稱甲基環己亞硝基脲甲基環己亞硝基脲 它們具有廣譜抗腫瘤活性，和其它烷化基無交叉耐藥性，它們具有廣譜抗腫瘤活性，和其它烷化基無交叉耐藥性，又能通過血腦屏障，有利于治療中樞系統的腫瘤。又能通過血腦屏障，有利于治療中樞系統的腫瘤。clch2ch2nconhrnoch2ch2clr=r=ch3r=

14、亞硝基脲類的作用機理亞硝基脲類的作用機理 clch2ch2nconhrno生理ph或弱堿性條件下clch2ch2nhnohoconhr+烯醇化h2oclch2ch2nnohocnr分解與蛋白質進行 氨甲?；磻猚lch2ch2+n2+ohrnhcoprotein與dna鏈交聯，并可烷化蛋白質異氰酸酯 在亞硝基脲的結構中引入糖載體，可以改變其理化性質，在亞硝基脲的結構中引入糖載體，可以改變其理化性質，提高對某種器官的親和力，從而提高藥物的選擇性。提高對某種器官的親和力，從而提高藥物的選擇性。 以以氯乙基替換甲基氯乙基替換甲基氨基糖易被胰島的氨基糖易被胰島的細胞所攝細胞所攝取，對胰小島細胞癌有獨特

15、療取，對胰小島細胞癌有獨特療效；但因藥物對胰島的損傷會效；但因藥物對胰島的損傷會導致糖尿病的產生。導致糖尿病的產生?？拱┗钚耘c抗癌活性與“鏈佐鏈佐星星”相似，但毒副相似，但毒副作用更小，特別是作用更小，特別是對骨髓的抑制的副對骨髓的抑制的副作用更小。作用更小。鏈佐星鏈佐星氯脲霉素氯脲霉素oohnhconnoch3ohohhooohnhconnoch2ch2clohohho四、磺酸酯類四、磺酸酯類（非氮芥類烷化劑）（非氮芥類烷化劑）雙甲磺酸酯雙甲磺酸酯白消安（白消安（busulfan）作用于作用于dnan=18，有抗腫有抗腫瘤活性，為雙功瘤活性，為雙功能的烷化劑。能的烷化劑。n=4 活性最強，活

16、性最強，用于治療慢性用于治療慢性 粒細胞白血病。粒細胞白血病。甲磺酸酯基是較好的離甲磺酸酯基是較好的離去基團，生成的碳正離去基團，生成的碳正離子可與子可與dna結合，產生結合，產生分子內交聯。分子內交聯。ch3soooch2osooch3nsoosh3cch3oooon7n7dna-a鏈dna-b鏈五、多元醇類五、多元醇類（非氮芥類烷化劑）（非氮芥類烷化劑）產生烷化作用產生烷化作用二溴衛矛醇二溴衛矛醇二溴甘露醇二溴甘露醇脫水衛矛醇脫水衛矛醇脫水甘露醇脫水甘露醇2hbr2hbr溴代六元醇溴代六元醇brch2chch-chchch2brohohohohbrch2chch-chchch2brohoh

17、ohohch choh ohooch chohohoo六、金屬鉑類六、金屬鉑類h3nh3nptclclh2nh2nptooooohptohh3nh3npth3nh3n雙鏈dnagg53cc35螯合環的形成破壞了雙鏈螯合環的形成破壞了雙鏈dna上堿基之間的氫鍵，擾亂上堿基之間的氫鍵，擾亂了了dna的正常雙螺旋結構，使其局部變性失活而喪失復的正常雙螺旋結構，使其局部變性失活而喪失復制能力，從而阻礙腫瘤細胞的分裂。制能力，從而阻礙腫瘤細胞的分裂。奧沙利鉑奧沙利鉑順順 鉑鉑第二節第二節 抗代謝藥物抗代謝藥物 這類藥物主要通過干擾這類藥物主要通過干擾dna合成中所需的葉酸、嘌呤、合成中所需的葉酸、嘌呤、

18、 嘧啶核苷代謝而發揮作用。它們是一類細胞周期特異性藥物，嘧啶核苷代謝而發揮作用。它們是一類細胞周期特異性藥物， 對對s 期最有效；有些也可抑制期最有效；有些也可抑制rna和蛋白質的合成，故對和蛋白質的合成，故對g1 或或 g2 期也有效。期也有效。 電子等排體概念：電子等排體概念：外層電子數相等的原子、離子、分子。外層電子數相等的原子、離子、分子。 生物電子等排體：生物電子等排體：具有相似的理化性質、又能產生相似的具有相似的理化性質、又能產生相似的 生物活性的相同價鍵的基團。生物活性的相同價鍵的基團。 生物電子等排體的四種類型：生物電子等排體的四種類型： 1、一價：、一價：h、x、ch3、nh

19、2、oh、sh； 2、二價：二價：ch2、nh、o、s； 3、三價：三價：n、ch； 4、四價：四價：c、p、n、s。一、嘧啶類抗代謝物一、嘧啶類抗代謝物 首先研究的是尿嘧啶的抗代謝物（尿嘧啶滲入腫瘤組織首先研究的是尿嘧啶的抗代謝物（尿嘧啶滲入腫瘤組織 的速度較其它嘧啶快的速度較其它嘧啶快 ）。根據電子等排原理，以鹵原子代替）。根據電子等排原理，以鹵原子代替 氫原子合成鹵代嘧啶衍生物，氫原子合成鹵代嘧啶衍生物， 其中以其中以 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 的抗腫瘤的抗腫瘤 作用最好。作用最好。hnnhoohnnhooch3nnhnh2o尿嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 氟原子的

20、半徑與氫相近，而且氟原子的半徑與氫相近，而且cf鍵穩定，故鍵穩定，故5氟尿嘧啶氟尿嘧啶能在分子水平上代替正常代謝物。能在分子水平上代替正常代謝物。 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶是胸腺嘧啶（是胸腺嘧啶（5甲基嘧啶甲基嘧啶）合成）合成酶的抑制劑，干擾脫氧胸腺嘧啶核苷酸的形成，導致酶的抑制劑，干擾脫氧胸腺嘧啶核苷酸的形成，導致致死性合成。其療效雖好，但毒性也大。致死性合成。其療效雖好，但毒性也大。hnnhoofnnohhof5氟尿嘧啶氟尿嘧啶衍生物衍生物氟尿嘧啶脫氧核苷氟尿嘧啶脫氧核苷呋氟尿嘧啶呋氟尿嘧啶（替加氟）（替加氟）雙呋氟尿嘧啶雙呋氟尿嘧啶 為了降低毒性、提高療效，研制了大量為了降低毒性、提高療效，研

21、制了大量5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 的衍生物，其中以的衍生物，其中以氟尿嘧啶脫氧核苷、呋氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脫氧核苷、呋氟尿嘧啶、 雙呋氟尿嘧啶雙呋氟尿嘧啶等毒性小，治療效果好。等毒性小，治療效果好。oohhohnnoofhnnoofonnoofoo胞嘧啶的抗代謝物胞嘧啶的抗代謝物酶作用下脫氨酶作用下脫氨（失活）（失活）鹽酸阿糖胞鹽酸阿糖胞苷苷為嘧啶核苷拮抗劑，通過為嘧啶核苷拮抗劑，通過抑制抑制 dna 多聚酶多聚酶而阻止而阻止dna合成，抑制細胞生長。合成，抑制細胞生長。必須靜脈滴注給藥。必須靜脈滴注給藥。oohhonnnh2oohhcloohhonnohoohoohhonnnho環胞苷環胞苷 n?；?/p>

22、?；p輕脫氨失活）（減輕脫氨失活） r=c21h43 依諾他濱依諾他濱 r=c15h31 棕櫚酰阿糖胞苷棕櫚酰阿糖胞苷oohhonnnh2oohhcl鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷oohhonnnhoohcor二、嘌呤類抗代謝物二、嘌呤類抗代謝物最早應用于抗腫瘤的是最早應用于抗腫瘤的是6巰基嘌呤：巰基嘌呤：6巰基嘌呤（巰基嘌呤（6-mp）對絨毛膜上皮癌和惡性對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有顯著療效。葡萄胎有顯著療效。缺點：缺點：產生耐藥性產生耐藥性 、不、不溶于水和顯效較慢。溶于水和顯效較慢。腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤nnnhnnh2nnnhnohh2nnnnhnohnnnhnsh 從人

23、工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使從人工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使 ss 鍵斷裂鍵斷裂生成水溶性的生成水溶性的 rsso3na 衍生物受到啟示合成了衍生物受到啟示合成了溶癌呤溶癌呤：磺巰嘌呤鈉（溶癌呤）磺巰嘌呤鈉（溶癌呤）為為 6mp 的前藥的前藥，遇酸，遇酸或巰基物分解成或巰基物分解成6-mp，選擇性作用于腫瘤組織。選擇性作用于腫瘤組織。顯效較快、毒性較低。顯效較快、毒性較低。nnnnsso3nana 根據根據6mp在體內抑制嘌呤核苷酸生物合成的原理，在體內抑制嘌呤核苷酸生物合成的原理，對鳥嘌呤結構進行類似的改造，得到對鳥嘌呤結構進行類似的改造，得到巰鳥嘌呤巰鳥嘌呤：nnnhnshh2n用于各類白

24、血病，與阿用于各類白血病，與阿糖胞苷合用可提高療效。糖胞苷合用可提高療效。巰鳥嘌呤巰鳥嘌呤三、葉酸類抗代謝物三、葉酸類抗代謝物2-氨基氨基-4-羥基喋啶羥基喋啶對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸l(+)谷氨酸谷氨酸喋呤酸喋呤酸葉葉 酸酸nnohh2nnnch2nhconh ch ch2ch2coohcooh嘌呤、嘌呤、dna、rna 的合成的合成 葉酸缺乏的特征是白細胞減少，因此葉酸拮抗物可用于葉酸缺乏的特征是白細胞減少，因此葉酸拮抗物可用于緩解急性白血病。緩解急性白血病。外源性葉酸（人、動物）外源性葉酸（人、動物）葉酸還原酶葉酸還原酶二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸（輔酶四氫葉酸（

25、輔酶 f ）參與參與葉酸拮抗物作用部位葉酸拮抗物作用部位 已合成并常用于臨床的葉酸拮抗物是已合成并常用于臨床的葉酸拮抗物是氨基喋呤氨基喋呤和和甲氨喋呤甲氨喋呤，效果較好。，效果較好。r=h 氨基喋呤氨基喋呤 r=ch3 甲氨喋呤甲氨喋呤 它們主要是通過它們主要是通過抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶而起作用。而起作用。它們與二氫葉酸還原酶的結合幾乎是不可逆的，其它們與二氫葉酸還原酶的結合幾乎是不可逆的，其親和力比二氫葉酸強親和力比二氫葉酸強1000倍。倍。nnnh2h2nnnch2nconh ch ch2ch2coohcoohrn甲酰溶肉瘤素（氮甲）甲酰溶肉瘤素（氮甲）結結 構：構： 化學名

26、：化學名： ()n甲酰甲酰對對雙雙-（-氯乙基）氯乙基）-氨基氨基苯丙氨酸苯丙氨酸思思 考：能否用考：能否用hcl、h2so4、naoh代替稀代替稀hno3 ？不僅用于鑒別，不僅用于鑒別，也檢查合成中也檢查合成中甲?；欠裢昙柞；欠裢耆?。全。用用 途：途：治療卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、多發性骨髓瘤治療卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、多發性骨髓瘤 等惡性腫瘤。毒性比溶肉瘤素小。等惡性腫瘤。毒性比溶肉瘤素小。藥藥物物舉舉例例clch2ch2clch2ch2nch2chcoohnh cho性性 質：質：本品水解溶肉瘤素茚三酮顯紫色1、本品2、稀hno3clagno3agcl溶癌呤：溶癌呤：化學名：化學名

27、：6巰基磺酸鈉巰基磺酸鈉9（或（或7）鈉代嘌呤二水合物鈉代嘌呤二水合物在堿性及中性溶液中穩定，遇酸或巰基物分解為在堿性及中性溶液中穩定，遇酸或巰基物分解為 6巰基嘌呤；后者加氨水、加硝酸銀生成沉淀：巰基嘌呤；后者加氨水、加硝酸銀生成沉淀：nnnhnshnnnhnsnnnhnsnh4ag氨水agno3藥藥物物舉舉例例nnnnnasso3nah2o2性性 質：質： 溶癌呤的合成方法溶癌呤的合成方法 nnnhnshi2ph 7.6nnnhnsnnnhnsna2so3nnnnsso3nanah2o2+nnnhnsh2溶癌呤6-mp第三節第三節 天然抗腫瘤藥物簡介天然抗腫瘤藥物簡介抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生

28、素多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素d（更生霉素）更生霉素） 博萊霉素博萊霉素 （爭光霉素）（爭光霉素）蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素多柔比星（阿霉素）多柔比星（阿霉素） 柔紅霉素（正定霉素）柔紅霉素（正定霉素）抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥喜樹堿類喜樹堿類喜樹堿、羥喜樹堿喜樹堿、羥喜樹堿長春堿類長春堿類長春堿、長春新堿長春堿、長春新堿 長春酰胺、長春瑞濱長春酰胺、長春瑞濱（半合成）（半合成）紫杉烷類紫杉烷類紫杉醇；紫杉特爾紫杉醇；紫杉特爾（半合成）（半合成） 一、抗腫瘤抗生素一、抗腫瘤抗生素 1、多肽類抗生素、多肽類抗生素放線菌素放線菌素d（更生霉素更生霉素）是從放線菌中分離得到的是從放線菌中分離

29、得到的含五含五肽結構肽結構的抗生素。與的抗生素。與 dna 結合能力較強，但結合方式是可結合能力較強，但結合方式是可逆的；抑制以逆的；抑制以dna為模板的多聚酶，從而抑制為模板的多聚酶，從而抑制rna的合成。的合成。與放療結合可提高腫瘤對放療的敏感性。與放療結合可提高腫瘤對放療的敏感性。onooonh2glymemevalol-thrd-vall-l-promeglymevalothr-lval-d-lpro-lhnonhhoohohnnhoosnsnronnh2nhnnh2onh2nh2oonhnohoohohoohohohonh2obleomycin a2 r=bleomycin b2 r

30、=bleomycin a5 r=peplomycin r=hnsxhnnhnh2nhhnhnnh2hnhn博來霉素（爭光霉素）博來霉素（爭光霉素）為放線菌中分離出的一類水溶性為放線菌中分離出的一類水溶性堿性糖肽堿性糖肽抗生素。用于臨床的是混合物，國產的抗生素。用于臨床的是混合物，國產的平陽霉素平陽霉素是是純品純品a5 。它通過抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入它通過抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入dna 而干擾而干擾 dna的合成，與放療并用可提高療效。的合成，與放療并用可提高療效。 2、蒽醌類抗生素、蒽醌類抗生素（發展于（發展于70年代）年代） 多柔比星、柔紅霉素多柔比星、柔紅霉素為為蒽環糖苷蒽環糖苷抗生素，因共

31、軛結構而抗生素，因共軛結構而呈橘紅色。它具有脂溶性蒽環配基和水溶性柔紅糖胺，又有呈橘紅色。它具有脂溶性蒽環配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過細胞膜進入腫瘤細胞，因此酸性酚羥基和堿性氨基，易通過細胞膜進入腫瘤細胞，因此有很強的藥理活性，廣譜抗癌。有很強的藥理活性，廣譜抗癌。ooohohor1oohooh2nr3r2多柔比星多柔比星 doxorubicinr1=r3=oh r2=h柔紅霉素柔紅霉素 daunorubicinr1=r3=h r2=oh多柔比星多柔比星和和柔紅霉素柔紅霉素的的主要毒副作用主要毒副作用為骨髓抑制和心臟毒性。為骨髓抑制和心臟毒性。其產生的原因可能是醌環被

32、還原成半醌自由基，誘發了脂質其產生的原因可能是醌環被還原成半醌自由基，誘發了脂質過氧化反應，引起心肌損傷。故對此類抗生素的研究是致力過氧化反應，引起心肌損傷。故對此類抗生素的研究是致力尋找心臟毒性較低的化合物。尋找心臟毒性較低的化合物。 鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌 （mitoxantrone hydrochloride）ooohohhnhnhnohnhoh2hcl抑制抑制 dna和和 rna的的合成，抗腫瘤作用是合成，抗腫瘤作用是多柔比星多柔比星的的 5 倍，心倍，心臟毒性較小，用于治臟毒性較小，用于治療晚期乳腺癌。屬細療晚期乳腺癌。屬細胞周期非特異性藥物胞周期非特異性藥物。 二、抗腫瘤植物藥二

33、、抗腫瘤植物藥 喜樹堿類喜樹堿類是從中國特有的珙桐科植物喜樹中分離是從中國特有的珙桐科植物喜樹中分離得到的具有得到的具有五個環系的內酯五個環系的內酯生物堿生物堿 。有較強的細胞毒性，有較強的細胞毒性，對消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌等有較好的療效。但對泌尿對消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌等有較好的療效。但對泌尿系統的毒性較大，主要為尿頻、尿痛、尿血等。系統的毒性較大，主要為尿頻、尿痛、尿血等。 1、喜樹堿類、喜樹堿類喜樹堿nnoroooh羥基喜樹堿r= hr= oh 2、 長長 春春 堿堿 類類長春堿長春新堿r=ch3r= chonhnnnooorhohhoch3oohococh3 長春堿類長春堿類是由夾

34、竹桃科植物長春花中分離得到的抗癌是由夾竹桃科植物長春花中分離得到的抗癌生物堿生物堿 ，主要有長春堿和長春新堿，主要有長春堿和長春新堿。為含有為含有吲哚核的多環稠吲哚核的多環稠合結構合結構 ，對淋巴細胞的白血病有較好的療效。對淋巴細胞的白血病有較好的療效。 經結構改造合成了經結構改造合成了長春酰胺（長春地辛）長春酰胺（長春地辛），活性優于上述，活性優于上述二者；二者；長春瑞濱長春瑞濱是近年來開發上市的另一個半合成的長春堿衍是近年來開發上市的另一個半合成的長春堿衍生物，對肺癌的療效好，其神經毒性低于長春堿和長春新堿。生物，對肺癌的療效好，其神經毒性低于長春堿和長春新堿。長春地辛長春瑞濱nhnnno

35、ooh3chohhnh2oohohnhnnnoooh3chhoch3oohococh3紫杉醇紫杉醇最先是從美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得最先是從美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的、一個具有到的、一個具有紫杉烯環的二萜類紫杉烯環的二萜類化合物。主要用于治療化合物。主要用于治療卵巢癌、乳腺癌等。卵巢癌、乳腺癌等。83年進入臨床研究，由于其作用機制年進入臨床研究，由于其作用機制獨特，對很多耐藥病人有效，成為熱門的抗腫瘤藥物之一。獨特，對很多耐藥病人有效，成為熱門的抗腫瘤藥物之一。 3、紫杉烷類、紫杉烷類紫杉醇（paclitaxel）onhooohohoooohhooooo 由于由于紫杉醇紫杉醇的水溶性差，從紫衫樹皮中獲取不利于資的水溶性差，從紫衫樹皮中獲取不利于資源再生，所以紫杉醇及其衍生物、類似物的半合成，以及源再生，所以紫杉醇及其衍生物、類似物