1、nnnooohhhnnnnnnhhhhhhnnnooohhhnnnnnnhhhhhhnnnooohhhnnnnnnhhhhhh第十一章第十一章 激激 素素（ hormoneshormones ）概述概述 由內分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液由內分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液 的化學信使物質的化學信使物質 天然激素是人體內源性活性物質天然激素是人體內源性活性物質, , 體內含量很小體內含量很小 分泌過程由神經分泌過程由神經內分泌雙重調節內分泌雙重調節 作用于特定的器官或組織作用于特定的器官或組織, ,起到特定的生理活性作起到特定的生理活性作用用 激素藥物用于因內分泌失調引起的疾病激

2、素藥物用于因內分泌失調引起的疾病, ,如胰島素、如胰島素、 性激素、腎上腺皮質激素等性激素、腎上腺皮質激素等第一節第一節 前列腺素前列腺素（prostaglandins pgprostaglandins pg）coohr217891213181920pgpg（前列腺素）結構特點（前列腺素）結構特點1.1.含有二個側鏈（上鏈含含有二個側鏈（上鏈含7 7個個c c的酸；下鏈含的酸；下鏈含8 8個個c c）的）的 五元脂環結構五元脂環結構2.2.五元脂環上因含取代基五元脂環上因含取代基=o=o和和-oh-oh的不同及雙鍵的位的不同及雙鍵的位 置不同，置不同，pgpg分為分為a a、b b、c c、d

3、 d、e e、f f等，用等，用pgapga等表示等表示3.e3.e、f f下腳的數值表示側鏈雙鍵數，見下腳的數值表示側鏈雙鍵數，見p369p3691289oho1520ho21ohoohohoohohohohoohooooohoohoohhoohhopga pgb pgc pgd pge pgf pgf前列腺素的結構與命名前列腺素的結構與命名 pge1 pge2 pgf2pgpg的生理功能的生理功能pgepge及及pgfpgf作用為收縮子宮、終止妊娠和催產作用作用為收縮子宮、終止妊娠和催產作用pgepge1 1、pgepge2 2、pgapga抑制胃酸分泌，治療胃潰瘍等抑制胃酸分泌，治療胃潰

4、瘍等pgpg與導致炎癥相關；阿司匹林有抗血栓作用與導致炎癥相關；阿司匹林有抗血栓作用, ,與與抑制抑制pgpg的生成有關的生成有關臨床用臨床用pgspgs類藥物如：米索前列醇等類藥物如：米索前列醇等 p371p371pgpg可全合成可全合成ooohhoo米索前列醇米索前列醇（misoprostonemisoprostone ) ) 抑制胃酸分泌，保護胃粘膜。抑制胃酸分泌，保護胃粘膜。用于消化道潰瘍和妊娠早期流產。用于消化道潰瘍和妊娠早期流產。 第二節第二節 肽類激素肽類激素（peptide hormones）gly lievalglu gln cysthr serllecys ser leu

5、tyr gln leu glu asn tyr cys asn15101521phe val asn glnhisleu cys glyserhisleu valglu ala lau tyrcysleu valcysglygluargglyphephetyrthrprolysthr151015202530ssss由多個氨基酸通過肽鍵組成由多個氨基酸通過肽鍵組成, ,多在下丘腦及腦垂體分泌多在下丘腦及腦垂體分泌, ,也見胃腸道、腦組織、肺及心臟等也見胃腸道、腦組織、肺及心臟等根據分子量分為多肽和蛋白質激素（分子量根據分子量分為多肽和蛋白質激素（分子量5000 5000 ）從臟器中提取、基因工程

6、或全合成從臟器中提取、基因工程或全合成肽類結構表達肽類結構表達: :因結構復雜一級結構用氨基酸的英文因結構復雜一級結構用氨基酸的英文縮寫表示縮寫表示, ,從左到右從左到右因結構中含游離的因結構中含游離的coohcooh、nhnh2 2具有酸、堿兩性具有酸、堿兩性, ,因含因含shsh、arar-oh-oh等和與等和與mnmn+ +螯合螯合肽類因通過酰胺鍵連接不穩定肽類因通過酰胺鍵連接不穩定, ,易水解易水解肽類在胃腸道難吸收肽類在胃腸道難吸收, ,酶失活酶失活, ,不可口服不可口服代表藥物：胰島素、降鈣素等代表藥物：胰島素、降鈣素等胰胰 島島 素：由素：由5151個氨基酸組成個氨基酸組成 19

7、651965年中國首先合成年中國首先合成 臨床用是豬胰島素，純度的不同，臨床用是豬胰島素，純度的不同， 副作用的大小不同副作用的大小不同 （人胰島素、動物胰島素）（人胰島素、動物胰島素） 產品：諾和林產品：諾和林insulin在體內起調節糖代謝作用在體內起調節糖代謝作用是治療糖尿病的有效藥物是治療糖尿病的有效藥物不同種族動物的不同種族動物的insulininsulin分子中的氨基酸種分子中的氨基酸種類稍有差異，以豬與人的類稍有差異，以豬與人的insulininsulin最為相最為相似，僅似，僅b b鏈鏈c-c-末端一個氨基酸的差別，豬的末端一個氨基酸的差別，豬的末端為末端為alaala，人的為

8、，人的為thrthr。第三節第三節 甾體激素甾體激素（steroid hormones ）1.1.作用：維持生命、調節性功能、機體發育、免役調節、作用：維持生命、調節性功能、機體發育、免役調節、 皮膚疾病及生育控制等有重要作用皮膚疾病及生育控制等有重要作用一、概述2.按作用分按作用分性激素性激素腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素雌性激素雌性激素 雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素 孕激素孕激素糖皮質糖皮質（抗炎）（抗炎）鹽皮質鹽皮質（保鈉排水）（保鈉排水）-雌甾烷雌甾烷 -雄甾烷雄甾烷-孕甾烷孕甾烷abcd123456789101112131415161718abcd12345678910

9、111213141516171821abcd1234567891011121314151617181919203.3.按結構分類按結構分類雌甾烷類（雌甾烷類（18c原子）原子）孕甾烷類（孕甾烷類（21c原子）原子）雄甾烷類（雄甾烷類（19c原子）原子）孕孕 激激 素素 ohhooohhhhoo雌性激素雌性激素 雄性激素雄性激素 性激素性激素糖皮質激素糖皮質激素ohooohohohochooho腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素鹽皮質激素鹽皮質激素abcd123456789101112131415161718192021基本結構：環戊烷并多氫菲環的四環結構基本結構：環戊烷并多氫菲環的四環結構 c c5

10、 5、8 8、9 9、1010、1313、1414為手性為手性c c原子原子4.4.天然甾體激素的主要立體結構天然甾體激素的主要立體結構稠合：反稠合：反- -反反- -反反 取代基在平面下方為取代基在平面下方為，用虛線表示，用虛線表示， 在上方為在上方為，用實線表示，用實線表示a/ba/b環順式稠合環順式稠合取代基構型取代基構型- -位置位置- -名稱名稱- -母核名稱母核名稱- -官能團名稱官能團名稱5.甾體藥物命名甾體藥物命名睪丸素睪丸素 oohhhhooohooohoh氫化可的松氫化可的松黃體酮黃體酮ohho如：雌二醇：如：雌二醇： 3，17-二羥基二羥基-1、3、5（10） 三烯三烯-

11、雌甾雌甾二、甾體雌激素二、甾體雌激素由雌性動物卵巢分泌由雌性動物卵巢分泌, ,促進雌性動物等第二性征的發促進雌性動物等第二性征的發 育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等妊娠、哺乳等臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、 骨質疏松癥骨質疏松癥雌激素是甾類激素中最早發現的雌激素是甾類激素中最早發現的3030年代年代, ,從孕婦尿液中分離得到雌二醇從孕婦尿液中分離得到雌二醇/ /雌酚酮雌酚酮/ /雌三醇雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三

12、醇為代謝產 物物, ,活性較弱活性較弱 1.1.結構特點：結構特點： c c1919- -去甲基去甲基 a a環為芳香環環為芳香環 c c3 3-oh-oh c c1717-oh-oh或或o o 2.2.化學名化學名: :雌甾雌甾-1,3,5-1,3,5（1010）- -三烯三烯-3,17-3,17-二醇二醇123456789101112131415161718hooh(一一)天然活性激素：雌二醇天然活性激素：雌二醇因在胃腸道破壞，不能口服因在胃腸道破壞，不能口服3.3.結構修飾結構修飾 引入引入c c1717-cc -cc 炔雌醇，可口服炔雌醇，可口服 c c3 3-oh-oh或或c c17

13、17-oh-oh成酯成酯, ,如如17-17-戊酸雌二醇戊酸雌二醇, ,長效長效 c c3 3-oh-oh醚化，如炔雌醚醚化，如炔雌醚, ,長效并可口服長效并可口服雌激素結構改造雌激素結構改造hoohooh炔雌醇炔雌醇炔雌醚炔雌醚炔化和醚化（可以口服）炔化和醚化（可以口服）戊酸雌二醇戊酸雌二醇hoococ4h9酯化酯化(成為前藥，長效）成為前藥，長效）人工合成代用品：因天然來源困難，合成成本人工合成代用品：因天然來源困難，合成成本高高, ,己烯雌酚己烯雌酚4.4.性質；性質；arar-oh-oh；酸性；酸性 遇遇fefe3+3+絡合顯色絡合顯色5.5.作用：女性特征等，更年期障礙及月經失調作用

14、：女性特征等，更年期障礙及月經失調等等結構：結構：* *c c1717性質：性質：arar-oh-oh rcc+agno rcc+agno3 3rcc-agrcc-ag作用：口服活性雌二醇作用：口服活性雌二醇1010倍倍 與孕激素合用，抑制排卵，可避孕與孕激素合用，抑制排卵，可避孕123456789101112131415161718hoohcc（二）炔雌醇（二）炔雌醇結構：分子大小、電性等立體結構與雌二結構：分子大小、電性等立體結構與雌二醇醇 相似，可與受體結合，而順式或己相似，可與受體結合，而順式或己烷烷 雌酚活性小雌酚活性小ohho（三）反式己烯雌酚（三）反式己烯雌酚雌二醇己烯雌酚（反式

15、）己烯雌酚（順式）h ho oohh ho oohohoh0.388nm0.855nm0.855nm0.388nm1.45nm1.45nm安息香縮合安息香縮合還原還原乙基化（鹵代烴）乙基化（鹵代烴）格氏反應格氏反應脫水脫水合成合成ch3ochonacnochcohch3och3oznocch3och3ohchocch3och3ochc2h5c2h5mgbrcch3och3ochc2h5c2h5ohh2och3ooch3chchc2h5c2h5chchc2h5c2h5ohho醚水解醚水解三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素促進男性性器官及副性征的發育、成熟，雄性激素促進男

16、性性器官及副性征的發育、成熟，對抗雌激素抑制對抗雌激素抑制, ,抑制子宮內膜生長及卵巢抑制子宮內膜生長及卵巢, ,垂體功能垂體功能具有蛋白同化作用。具有蛋白同化作用。 促進蛋白質合成和骨質形成促進蛋白質合成和骨質形成, ,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能, ,以及以及蛋白質代謝蛋白質代謝, ,從而使肌肉增長從而使肌肉增長, ,體重增加體重增加常見的雄性激素及蛋白同化激素常見的雄性激素及蛋白同化激素ocloh氯司替勃clostebolooh屈他雄酮drolbanoooo苯丙酸諾龍nandrolone phenylpropionateoho美雄酮methandienoneohoho羥甲烯龍oxym

17、etholoneoh乙雌烯醇ethylestrenolhonnh司坦唑醇stanozolol123456789101112131415161718oho19睪丸酮睪丸酮2.2.命名：命名： 17-17-羥基雄甾羥基雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮1.1.結構特點：結構特點： c c1010- -含角甲基（含角甲基（c c1919-ch-ch3 3） 4-4-烯烯-3-3-酮結構酮結構 c c1717含含ohoh或或o o3.3.性質：性質：c=oc=o與與nhnh2 2-nh-nh2 2 -r-r成腙反應成腙反應 與與nhnh2 2-oh-oh成肟反應成肟反應4.4.結構修飾結構修飾胃腸道不吸

18、收胃腸道不吸收, ,不能口服不能口服 c c1717引入引入chch3 3，成甲基睪丸素成甲基睪丸素, ,位阻作用位阻作用, ,可口服可口服 c c17 17 ohoh成酯成酯, ,前藥前藥, ,長效長效, ,丙酸睪丸素丙酸睪丸素 c c1919去甲基去甲基,a,a環取代或并合環取代或并合, ,蛋白同化作用增強，蛋白同化作用增強， 如苯丙酸諾龍如苯丙酸諾龍123456789101112131415161718oho19ch3甲基睪丸素甲基睪丸素苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍 p390p390oohhho丙酸睪丸素由黃體所分泌由黃體所分泌, ,與雌激素共同維持女性生殖與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理

19、特征周期及女性生理特征主要用于保護妊娠主要用于保護妊娠與雌激素配伍用做口服避孕藥與雌激素配伍用做口服避孕藥也用在雌激素替補治療中也用在雌激素替補治療中, ,起抵消副作用起抵消副作用四、孕激素四、孕激素123456789101112131415161718o19c=och32021天然孕激素：黃體酮及天然孕激素：黃體酮及17-羥基黃體酮羥基黃體酮結構特點：結構特點： c c1010含角甲基含角甲基 4-4-烯烯-3-3、20-20-二酮二酮 c c1717- -含含2 2個個c c的衍生物的衍生物命名：孕甾命名：孕甾-4-烯烯-3、20-二酮二酮性質：性質：c=oc=o成腙、成肟反應成腙、成肟反

20、應作用：先兆性、習慣性流產等作用：先兆性、習慣性流產等結構修飾：口服活性低結構修飾：口服活性低, ,不能口服不能口服因因c c6 6- -發生羥基化、發生羥基化、c c1616、1717發生氧化、發生氧化、c c3 3、2020的酮成醇而失活。故進行的酮成醇而失活。故進行c c6 6、1616修飾修飾1 1、 c c6 6引入引入r r、x x、雙鍵等，、雙鍵等，c c 1717引入乙酰氧基引入乙酰氧基 的黃體酮。成醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）的黃體酮。成醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮） oooooooooooocl 醋酸甲羥孕酮medroxyprogesterone aceate 醋酸甲地孕酮meg

21、etrol acetate 醋酸氯地孕酮chlormadione acetate目前常用的孕激素藥物目前常用的孕激素藥物 123456789101213141518o19co16ch3ococh3hch3醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮作用：作用：強黃體酮強黃體酮2020倍倍長效、可口服長效、可口服無雌性活性無雌性活性化學名化學名:6-:6-甲基甲基-17-17-羥基孕甾羥基孕甾-4-4-烯烯 3 3，20-20-二酮醋酸酯二酮醋酸酯 五、避孕藥物五、避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。或二者的混合物，以口服、外用、

22、注射的方式。臨床上長期使用，安全、有效。臨床上長期使用，安全、有效。甾體避孕藥分類甾體避孕藥分類抗排卵；改變宮頸粘液的理化形狀；影響孕卵在輸卵管中的運行；抗著床及抗早孕幾種類型。它們以不同劑型及方式使用，包括：復合避孕藥、單純孕激素避孕藥、事后避孕藥等。男性避孕措施男性避孕措施左炔諾孕酮左炔諾孕酮 ohohhhh1919去甲型甾體孕激素去甲型甾體孕激素 本品的左旋異構體為藥用，右旋體無效。本品的左旋異構體為藥用，右旋體無效。 六、孕激素拮抗劑六、孕激素拮抗劑 孕激素拮抗劑指與孕激素競爭受體并拮孕激素拮抗劑指與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。結構

23、：結構：1234567891012131415161718onoh孕激素拮抗劑孕激素拮抗劑米非司酮米非司酮cc-chcc-ch3 3化學名：化學名：11-11-（4-4-二甲胺基）二甲胺基）-17-17-羥基羥基-17-17-（1- 1- 丙炔基）丙炔基）- -雌甾雌甾-4-4，9-9-二烯二烯-3-3-酮酮 2020世紀世紀8080年代由法國羅氏公司開發年代由法國羅氏公司開發競爭性作用于孕酮受體和腎上腺皮質受體，競爭性作用于孕酮受體和腎上腺皮質受體，抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，使妊娠抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，使妊娠早期流產。稱無痛免藥物流產早期流產。稱無痛免藥物流產80-9080-

24、90年代的研究是分離對腎上腺皮質受體的年代的研究是分離對腎上腺皮質受體的作用。用于一些依賴孕激素的腫瘤疾病如：作用。用于一些依賴孕激素的腫瘤疾病如：乳腺癌、腦瘤等。乳腺癌、腦瘤等。修飾部位：修飾部位：c c1717、c c1111七、腎上腺皮質激素七、腎上腺皮質激素是腎上腺皮質受到腦垂體前葉分泌的促腎上是腎上腺皮質受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產生的一類激素腺激素的刺激所產生的一類激素 到目前為止到目前為止, ,共分離到共分離到4747種甾類物質種甾類物質, ,其中其中7 7種種化合物生物活性最強化合物生物活性最強, ,如氫化可的松如氫化可的松根據作用：根據作用： 鹽皮質鹽皮質調節電

25、解質，保鈉排鉀調節電解質，保鈉排鉀 糖皮質糖皮質糖代謝，抗炎作用糖代謝，抗炎作用天然激素：糖皮質天然激素：糖皮質可的松、氫化可的松等可的松、氫化可的松等 結構特點：結構特點：c c1111c c1717含氧含氧 鹽皮質鹽皮質醛固酮、去氧皮質酮等醛固酮、去氧皮質酮等糖皮質激素結構特點：為含糖皮質激素結構特點：為含4-4-烯烯-3-3、20-20-二酮二酮- -2121、- -羥基羥基-11-11-含含o o的孕甾烷結構的孕甾烷結構 為皮質激素中最重要的一類為皮質激素中最重要的一類 對機體的糖、脂肪、蛋白質代謝具有調對機體的糖、脂肪、蛋白質代謝具有調節作用，能提高機體對抗不良刺激的能節作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮質激素的副作用，長期使用皮質激素皮質激素的副作用，長期使用皮質激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發癥。引起并發癥。 主要天然腎上腺皮質激素主要天然腎上腺皮質激素 oooohoh 可的松cortisoneohooohoh氫化可的松 cortisolohoooh 皮質酮corticosteroneoooohooohohooohohoho 11