1、第五章 藥物的溶解與分配1 1、溶液的形成、溶液的形成溶質(zhì) 溶劑 舉例氣體 氣體 空氣（氣溶體）液體 氣體 水溶于氧氣固體 氣體 碘蒸汽在空氣中氣體 液體 碳化的水液體 液體 乙醇溶于水固體 液體 氯化鈉溶液氣體 固體 氫氣溶于鈀液體 固體 礦物油溶于石蠟固體 固體 金銀混合物第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 氣液溶液氣液溶液 氣體以分子或離子狀態(tài)分散于溶劑中而形成的均勻分散體系。 理想氣體溶于液體符合亨利定律：一定溫度下，一定量液體溶解 氣體的質(zhì)量與該氣體的分壓成正比。 液液溶液液液溶液 液體藥物以分子或離子狀態(tài)分散于溶劑中而形成的均勻分散體系 兩種液體混合：完全互溶 幾乎不溶（加乳化劑） 部分互溶（

2、增溶，助溶） 固液溶液固液溶液 增溶，助溶2 2、溶液的種類、溶液的種類 理想溶液理想溶液各種分子間的作用力相等，即溶質(zhì)分子之間、溶質(zhì)與溶劑之間、溶質(zhì)與溶劑分子之間的作用力均等，遵從拉烏爾定律。溶質(zhì)分子與溶劑分子之間混合時無體積效應(yīng)、無熵變、無熱效應(yīng)。甲醇乙醇（），硫酸水（） 真實溶液（非理想溶液）真實溶液（非理想溶液）正規(guī)溶液：正規(guī)溶液：非極性溶質(zhì)溶于非極性溶劑所形成的溶液。溶質(zhì)分子與溶劑分子間無化學相互作用，溶質(zhì)分子與溶劑分子間混合時無體積效應(yīng)、無熵變，但有熱效應(yīng)，為吸熱反應(yīng)。非正規(guī)溶液：非正規(guī)溶液：極性溶質(zhì)溶于極性溶劑所形成的溶液。溶質(zhì)分子間或溶劑分子間有締合作用、溶質(zhì)分子和溶劑分子間有

3、溶劑化作用，或兩種或兩種以上溶質(zhì)發(fā)生締合作用。溶液分子間產(chǎn)生氫鍵締合、電荷遷移或酸堿反應(yīng)等。溶解過程與粒徑、溫度、pH等因素有關(guān)。溶劑化作用 放熱，締合作用 吸熱拉烏爾定律：1887年法國物理學家拉烏爾（Raoult）在溶液蒸氣壓實驗中總結(jié)出著名的。如果溶質(zhì)是不揮發(fā)性的，即它的蒸氣壓極小，與溶劑相比可以忽略不計，則在一定的溫度下，稀溶液的蒸氣壓等于純?nèi)軇┑恼魵鈮号c其克分子分數(shù)的乘積。即 p1 p10 x1式中 p1-溶劑的蒸氣壓，溶質(zhì)是不揮發(fā)性時，即為溶液的蒸氣壓； p10純?nèi)軇┑恼魵鈮海?x1溶液中溶劑的克分子分數(shù)。 藥物分子溶劑化作用藥物分子溶劑化作用 溶劑化理論溶劑化理論非電解質(zhì)溶于水，

4、藥物的水合作用直接受藥物的熔點與溶解度影響疏水作用疏水作用: 3 3、作用力、作用力 介電常數(shù)的概念和溶劑的選擇介電常數(shù)的概念和溶劑的選擇介電常數(shù)：兩個帶電體（或兩個離子）在真空中與在該物質(zhì)中 靜電作用力之比例常數(shù)。Coulomb定律：fq1q2/r2， f 正負離子間的靜電引力，q1q2兩種離子的電荷， r表示離子間的距離，表示介電常數(shù)溶劑 水 甲酸 甘油 二甲基亞砜 甲醇 乙醇 乙醛介電常數(shù) 80 57 56 45 32.6 30 21溶劑 醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液體石蠟介電常數(shù) 9.7 6.1 4.8 3.5 2.125根據(jù)介電常數(shù)或極性分類有機溶劑：2190，越大極性越強極性

5、溶劑：15-20非極性溶劑:0）溶解過程H較小，G為負，兩者互溶，甲醇與乙醇若H變大，G為正，兩者不能溶解，如水和苯氫鍵：氫鍵：H原子與電負性大的X原子形成共價鍵時，在H原子上有剩余作用力，與電負性大的Y原子形成一種較強的、具有方向性的范德華鍵。XHY特點：鍵能（H2S分子內(nèi)氫鍵，使熔點、沸點、熔化熱、汽化熱、升華熱降低，影響溶解度，酸堿性苯酚的鄰位NO2，COOH，CONH2鄰硝基苯酚的熔點45，間硝基苯酚熔點96NH4OH弱堿，R4NOH強堿 藥物分子結(jié)構(gòu)與溶解度藥物分子結(jié)構(gòu)與溶解度化合物在水溶液中的溶解度與分子表面積的關(guān)系lnS=-4.3A+11.78化合物A/nm2溶解度/molL-1

6、沸點/正戊醇3.0390.26137.83-甲基1丁醇2.9140.311131.22-甲基1丁醇2.8940.347128.7 熔點高，藥物在水中溶解度低 藥物 熔點/ 溶解度/molL-1磺胺嘧啶 253 77磺胺甲嘧啶 236 200磺胺吡啶 192 290磺胺噻唑 174 590第二節(jié)第二節(jié) 影響藥物溶解度的因素影響藥物溶解度的因素1 1、溶劑、溶劑 （極性、介電常數(shù)）（極性、介電常數(shù)） 藥用溶劑種類藥用溶劑種類 水溶劑水溶劑 非水溶劑：非水溶劑： 醇類:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多數(shù)與水混溶 二氧戊環(huán)類：甲醛縮苷，4-羥甲基-1,3-二氧戊環(huán)， 與

7、水、乙醇、酯類混溶 醚類：四氫糠醛縮聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，與水 混溶，溶于乙醇、甘油 酰胺類：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，與水混溶，易溶于乙醇 亞砜類：二甲亞砜，與水、乙醇混溶 酯類：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等 植物油類：豆油、玉米油、芝麻油、花生油混合溶劑的選擇 穩(wěn)定性良好：能與藥物配伍，保持藥物穩(wěn)定性，不受空氣、 光、金屬、酸堿影響，不易長微生物 適應(yīng)制劑制備要求：可溶解藥物，可加熱滅菌，沸點較高， 凝固點低，較大溫度范圍內(nèi)流動，能與水混溶 適應(yīng)醫(yī)療要求：藥理惰性，無毒性、

8、致敏性、降壓性、致熱 性、無溶血，注射部位無刺激，在體內(nèi)吸收排泄混合溶劑（潛溶劑）：在水中加入一種或幾種與水互溶的其他溶劑，使難溶或不溶于水的藥物溶解常用潛溶劑：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇氫化可的松、鹽酸土霉素、醋酸去氫皮質(zhì)酮注射液/水丙二醇取代基種類影響藥物水中溶解度取代基：疏水性取代基CH3，CH2，N(CH3)2,SCH3，OCH2CH3，F(xiàn)，Cl，Br微親水性取代基NO2，COOH親水性取代基CHO，NH2強親水性取代基COO，NH3，OH取代基位置：鄰二苯酚間二苯酚對二苯酚熔點/ 105 111 170溶解度/molL-14.09.00.602、溶質(zhì)、溶質(zhì) 分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)

9、 晶型：晶型：分子間力和分子構(gòu)向影響，呈現(xiàn)不同晶型或無定型 晶型：穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型 維生素B2（mg/L)：型60，型80，型120 溶劑化物：溶解度順序 水化物無水物0,溫度升高溶解度升高（固體）溶解過程放熱HsC，dC/dt=kCs 影響溶出速度的因素：影響溶出速度的因素：藥物粒徑、藥物溶解度、溶出介質(zhì)體積、擴散系數(shù)、擴散層厚度（與攪拌速度、攪拌器形狀大小位置、溶出介質(zhì)的黏度和體積、容器形狀和大小有關(guān)）第五節(jié)第五節(jié) 藥物在油藥物在油/ /水兩相中的分配水兩相中的分配1 1、分配平衡熱力學、分配平衡熱力學 分配系數(shù)分配系數(shù) P P 分配定律分配定律 P 0/w，0w分別為藥物在油相與水相中的

10、活度 P值越大則脂溶性越強 藥物在兩相溶液中濃度比較稀時，藥物均以單分子狀態(tài)分配在 水相和油相，沒有解離和締合，P稱為藥物的特性分配常數(shù) P C0/Cw 表觀分配系數(shù)表觀分配系數(shù) 弱酸性藥物在水相解離：弱酸性藥物在水相解離：分配系數(shù)受解離常數(shù)與pH影響 H+Ka時，Papp=P,表觀分配系數(shù)等于特性分配系數(shù)H+Ka時，Papp=PH+/Ka圖 弱堿性藥物在水相解離：弱堿性藥物在水相解離：)(1011lglglgapKpHappPP)(1011lglglgpHpKappaPPH+Ka時，Papp=PH+/KalgPapplgPpHlgPapp=lgP+pKa-pHpKa 藥物在油相締合，水相不解

11、離：藥物在油相締合，水相不解離： HAnnHAKd= HA0n/(HA)n0（締合分子解離常數(shù)）如苯甲酸在油相中為雙分子，用總濃度C0代替(HA)2則HA0Kd0.5C00.5P=HA0/HAw=Kd0.5C00.5/HAw(表觀分配系數(shù)） 藥物在油相締合與水相解離并存藥物在油相締合與水相解離并存C0為HA在油相中的總濃度，C0C12C2C1為HA單分子在油相中的濃度C2為（HA）2締合分子在油相中的濃度，Cw為HA在水相中的總濃度，CwNCionCion為HA離子在水相中的濃度，N為HA單分子在水相中的濃度dKPNPNC2202PC1/NKdC12/C22 2、分配系數(shù)的測定、分配系數(shù)的測定 經(jīng)典法經(jīng)典法 用V2有機溶劑提取V1的藥物飽和水溶液，測得平衡時V2中的濃度C2，則水相中剩余藥物量MC1V1 C2V2P C2V2/M