1、-作者xxxx-日期xxxx脂蛋白相關磷脂酶A2在動脈粥樣硬化監測中的臨床意義【精品文檔】脂蛋白相關磷脂酶在動脈粥樣硬化監測中的臨床意義 動脈粥樣硬化(AS)是一種全身彌漫性的病理狀態，可同時累及冠狀動脈、頸動脈以及其他動脈，是冠心病、腦卒中以及其他阻塞性血管疾病的病理基礎。在AS發病機制研究中，近年來最大的成就在于認識到了AS是一炎性反應性疾病，在粥樣斑塊形成、進展和最終破裂的過程中均有炎性反應介質的參與，炎性反應細胞及其釋放的產物已被認為是最主要的促動脈粥樣硬化因素。基于此，已有多個研究開始著手研究探索炎性反應細胞與AS的聯系。脂蛋白相關磷脂酶 A2(Lipoprotein-associa

2、ted phospholipase A2，Lp-PLA2)作為一個新近研究的炎性反應介質，近年來越來越多的證據表明其具有促進AS的作用，是AS中的一種新的炎性反應標志物。 一、1 Lp-PLA2的來源、存在形式及分類 Lp-PLA2是磷酯酶 A2 (PLA2)超家族中的一員，由441 個氨基酸殘基組成的一種絲氨酸脂酶，相對分子質量為45.4kD。PLA2是一類能水解磷脂甘油支架Sn-2 位上的短鏈酰基的酶族。根據存在的部位、 底物特異性、 輔助因子的需求和生理學作用等，PLA2主要分為四類：分泌型；胞漿型；非鈣離子依賴型；其他：以Lp-PLA2為代表。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細

3、胞合成和分泌，并受炎性介質的調節，人循環中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒結合的形式存在，其中2/3與低密度脂蛋白結合(LDL)，1/3與高密度脂蛋白(HDL)、極低密度脂蛋白VLDL(VLDL)結合。 二、 Lp-PLA2在AS中的作用機制 Lp-PLA2作為一種新的炎性反應標志物，在AS的幾個主要階段中均起著作用。Lp-PLA2主要由巨噬細胞和淋巴細胞產生，在早期的關于Lp-PLA2與 AS的研究中因Lp-PLA2能水解致炎因子如血小板活化因子(PAF)及結構相關的氧化磷脂，因此曾被認為能抑制炎性反應，甚至能抑制動脈粥樣硬化的形成，故也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)。但是近年

4、來的研究已證實Lp-PLA2更大的作用在于促進AS的發生與發展。 Lp-PLA2通過水解動脈內膜上的LDL上的氧化卵磷脂，從而生成溶血卵磷脂(Lyso-PC) 和游離的氧化脂肪酸 (ox-FA)，后二者是促炎介質，能刺激粘附因子和細胞因子的產生，從而導致單核細胞由管腔向內膜聚集。單核細胞在內膜聚集后衍生為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬oxLDL 變成凋亡的泡沫細胞。而這些活化的巨噬細胞和泡沫細胞會產生更多的Lp-PLA2重返至循環中。凋亡的泡沫細胞聚集成動脈粥樣硬化性斑塊，斑塊能釋放細胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質，使斑塊變得脆弱、破裂，從而引起AS的發生與發展，導致血栓形成和心血管

5、事件的發生 。 三、 Lp-PLA2檢測的臨床意義 1、Lp-PLA2濃度、活性與心血管疾病風險正相關。 流行病學研究和臨床前瞻性研究發現，發生心血管事件者Lp-PLA2濃度或活性顯著高于對照組 。血漿Lp-PLA2濃度或活性升高是心血管事件的獨立危險因子，Lp-PLA2濃度、活性與心血管疾病風險正相關。 WOCOPS10是一項評估普伐他汀在預防冠脈事件中的價值的試驗，在中年男性蘇格蘭人中觀察Lp-PLA2、hs-CRP、纖維蛋白原、白細胞計數等炎性反應標志物是否與冠脈事件有關。納入了580例曾發生過冠狀動脈事件(非致死性心肌梗死、心源性死亡或冠狀動脈血運重建事件)的患者，并從相同人群中納入了

6、未發生過冠狀動脈事件者共1160例，再根據年齡與吸煙史分2組作為對照組。研究結果顯示，Lp-PLA2、C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、纖維蛋白原和白細胞計數的水平可以作為冠狀動脈事件強有力的預測因子，每個變量組中最高五分位數者與最低五分位數者相比，冠脈事件危險約增加一倍。但在包括年齡、收縮壓、脂蛋白水平和炎性反應標志物在內的多變量模型分析中，CRP、纖維蛋白原和白細胞計數增高與冠脈事件無明顯相關性，而Lp-PLA2的最高五分位數者與最低五分位數者相比，心血管事件危險增加約2倍(RR=1.49，95%CI：0.95-2.33)。研究認為Lp-PLA2是一個強有力的、肯定

7、的冠脈事件預測因子，且獨立于其他炎性反應因子。2、Lp-PLA2與CRP在鑒別低密度脂蛋白膽固醇不高的高危冠心病患者中可能具有互補性研究證實高濃度的LDL-C與冠心病成正相關，那么，在LDL-C濃度不高的情況下Lp-PLA2、hs-CRP與冠心病是否相關呢？ARIC研究11的結果顯示。其在為期6年的前瞻性隊列研究中納入12819名美國不同社區的健康中年人(包括男性和女性，白人和黑人)，結果發生冠心病事件的6 0 8例患者中Lp-PLA2、hs-CRP水平高于未發生冠心病事件的患者。在調整了年齡、性別與種族后，Lp-PLA2、hs-CRP最高三分位數( 422 ?g/L)者與最低三分位數者相比冠

8、心病事件風險顯著增加(HR=1.78，95%CI：1.33 - 2.38)。尤其是當LDL-C<130 mg/dl時，位于Lp-PLA2最高三分位數者與最低三分位數者相比冠心病事件風險顯著增加(HR=1.99，95%CI：1.17-3.38)，在調整了包括hs-CRP的模型后相比，冠心病事件風險仍有顯著增加(HR=2.08，95%CI：1.20-3.62)。研究表明Lp-PLA2與CRP在鑒別低密度脂蛋白膽固醇不高的高危冠心病患者中可能具有互補性。 3. Lp-PLA2與AS相關系統評價 新近，為了評估血漿LP-PLA2水平與心血管疾病的相關性，Garza等23的調查結果表明，LP-PL

9、A2與心血管疾病顯著相關，其危險分層在調整傳統心血管危險因素后未受明顯影響。并認為測量LP-PLA2可用于指導心血管危險分層。此外，為使心血管事件發生的危險程度降低，LP-PLA2可能可作為潛在的治療靶點。 試驗分析Lp-PLA2顯示出了在中高危人群作為附加于傳統的CV風險評估是有用的。Lp-PLA2增高的人們，這些將從強化降脂治療上受益的人應適當重新劃分為更高的風險，這是基于大量的證據-不論高危患者的低密度脂蛋白膽固醇的基線水平如何，他們都能從低密度脂蛋白膽固醇的降低中受益。 4、Lp-PLA2可作為治療ACS的新靶點 目前，將Lp-PLA2作為治療目標被認為是一種新的、非降脂策略的AS治

10、療方法。他汀類、煙酸、非諾貝特、 - 3脂肪酸和依替米貝的降脂治療可以降低Lp-PLA2的水平，那么，專門的Lp-PLA2抑制劑究竟在治療中扮演什么作用?Macphee等26在家兔的實驗中就已發現，Lp-PLA2抑制劑SB-244323能減少動脈粥樣硬化斑的形成。而最近被研究較多的Lp-PLA2抑制劑是darapladib。相關研究認為Lp-PLA2抑制劑darapladib阻止了壞死中心的擴大，是斑塊易損性的一個主要決定性因素。Wilensky RL的研究28亦顯示Lp-PLA2抑制劑darapladib能改善冠狀動脈粥樣硬化病變程度。因此，Lp-PLA2可作為治療ACS的新靶點，為臨床上治療ACS提供早期依據。 五、Lp-PLA2研究展望 目