1、國家一類抗肝炎新藥1.分子結構的不同分子結構的不同2.水溶性的不同水溶性的不同3.藥理作用的不同藥理作用的不同4.臨床療效的不同臨床療效的不同大大 綱綱1.分子結構的不同分子結構的不同oooooch3och3cooch3ch2ohoooooch3och3cooch3cooch3雙環(huán)醇雙環(huán)醇聯苯雙酯聯苯雙酯sybyl 軟件包計算分子的聯苯夾角對構象穩(wěn)定性的影響1.分子結構的不同分子結構的不同聯苯雙酯的低能構象聯苯雙酯的低能構象1.分子結構的不同分子結構的不同聯苯雙酯分子能量聯苯環(huán)扭轉角相關圖聯苯雙酯分子能量聯苯環(huán)扭轉角相關圖30354045505560657075060120180240300e

2、nergy (kcal/mol)torison()1.分子結構的不同分子結構的不同雙環(huán)醇的低能構象雙環(huán)醇的低能構象h-bondh-bond1.分子結構的不同分子結構的不同30354045505560657075060120180240300energy (kcal/mol)torison()雙環(huán)醇分子能量聯苯環(huán)扭轉角相關圖雙環(huán)醇分子能量聯苯環(huán)扭轉角相關圖1.分子結構的不同分子結構的不同1.分子結構的不同分子結構的不同 一個官能團的改變一個官能團的改變,使百賽諾能以較穩(wěn)定使百賽諾能以較穩(wěn)定的構象與特定靶位結合的構象與特定靶位結合,更有利于藥物療效的更有利于藥物療效的發(fā)揮發(fā)揮.聯苯雙酯具有分子對稱

3、性，在晶胞中排列整齊，其較大的晶格能量使得水溶性降低用羥甲基代替聯苯雙酯的一個酯基的雙環(huán)醇，增加了分子的不對稱性，使得化合物水溶性增加，更有利于吸收和分布2.2.水溶性的不同水溶性的不同聯苯雙酯雙環(huán)醇分子的親水疏水表面等勢圖分子的親水疏水表面等勢圖親水親水親脂親脂2.2.水溶性的不同水溶性的不同高效液相（高效液相（hplc) 結果結果雙環(huán)醇雙環(huán)醇 保留時間：保留時間：7.5聯苯雙酯保留時間：聯苯雙酯保留時間：12.0保留時間與化合物的水溶解性有一定的相關性，保留時間與化合物的水溶解性有一定的相關性，易溶于水的化合物能更快的從色譜柱中分離，因易溶于水的化合物能更快的從色譜柱中分離，因此保留時間較

4、短。此保留時間較短。2.2.水溶性的不同水溶性的不同親水性比較親水性比較分子圖形軟件 cs chemoffice計算化合物的脂水分配系數2.2.水溶性的不同水溶性的不同親脂性親脂性親水性親水性【藥【藥脂脂】/【藥【藥水水】2.2.水溶性的不同水溶性的不同19501950489748971000100020002000300030004000400050005000雙環(huán)醇雙環(huán)醇聯苯雙酯聯苯雙酯2.2.水溶性的不同水溶性的不同 百賽諾的脂水分配系數更接近于最佳脂水分配百賽諾的脂水分配系數更接近于最佳脂水分配系數系數(1000(1000左右左右),),較聯苯雙酯過膜效應更佳較聯苯雙酯過膜效應更佳,

5、,更有利更有利于藥物在體內的吸收、轉運和進入細胞發(fā)揮療效于藥物在體內的吸收、轉運和進入細胞發(fā)揮療效. . 基礎藥理研究證實在保肝方面：基礎藥理研究證實在保肝方面： 百賽諾是ddb的2-3倍;部分動物損傷模型，百賽諾有效，ddb無效 2. 2.藥理作用的不同藥理作用的不同 2.1 顯著減輕顯著減輕ccl4肝損傷肝損傷,降低降低alt ast百賽諾和ddb用量均為200mg/kg,每日兩次,*p0.01,#p0.05,與四氯化碳損傷組比較2323658658407407# #7171* *116116488488486486250250* *0 01001002002003003004004005

6、00500600600700700altaltastast正常對照四氯化碳損傷組ddb組百賽諾組血清轉氨酶平均值（u/dl)2.2顯著減輕顯著減輕d-氨基半乳糖肝損傷氨基半乳糖肝損傷,降低降低alt ast百賽諾和ddb用量均為200mg/kg,每日兩次,*p0.01,#p0.05,與d-氨基半乳糖肝損傷組比較3535258258107107# #6666* *139139339339278278254254# #0 05050100100150150200200250250300300350350altaltastast正常對照d- 氨基半乳糖肝損傷組ddb組百賽諾組血清轉氨酶平均值（u/d

7、l)3.3.臨床療效的不同臨床療效的不同試驗名稱試驗名稱:百賽諾與聯苯雙酯治療慢性乙型肝炎臨床療效對照百賽諾與聯苯雙酯治療慢性乙型肝炎臨床療效對照試驗方案試驗方案:隨機分為兩組隨機分為兩組:百賽諾治療組百賽諾治療組; 聯苯雙酯對照組聯苯雙酯對照組治療組治療組: 36例例; 25mg tid, 治療治療6個月個月, 停藥停藥3個月觀察個月觀察對照組對照組: 30例例; 15mg tid, 治療治療6個月個月, 停藥停藥3個月觀察個月觀察觀察指標觀察指標: 轉氨酶復常率轉氨酶復常率, 反彈率反彈率資料摘自 吳衛(wèi)鋒 孫薇薇 李定坤. 傳染病信息2003 vol.16,no.43.3.臨床療效的不同臨

8、床療效的不同 3.1 轉氨酶復常率6868606055.6*55.6*272710102020303040405050606070708080altaltastast治療組治療組對照組對照組復常率復常率% %結果比較alt復常率:兩組無顯著性差異ast復常率:治療組顯著優(yōu)于對照組,具有統計學差異,*p0.053232* *898910103030505070709090百賽諾組百賽諾組聯苯雙酯組聯苯雙酯組反彈率反彈率停藥三個月觀察,百賽諾治療組反彈率低于聯苯雙酯對照組,具有顯著的統計學差異,*p0.05反彈率反彈率%3.3.臨床療效的不同臨床療效的不同3.2 反彈率分子結構的不同分子結構的不同: :百賽諾更易于作用靶點結合百賽諾更易于作用靶點結合. .水溶性的不同水溶性的不同: :百賽諾更易于在體內轉運、分布和吸收百賽諾更易于在體內轉運、分布和吸收. .藥理作用的不同藥理作用的不同: :保肝方面百賽諾是聯苯雙酯的保肝方面百賽諾是聯苯雙酯的2 23 3倍倍. .臨床療效的不同臨床療效的不同: :在降低在降低a