1、益氣散聚方治療非酒精性脂肪性肝病隨機(jī)對照臨床試驗作者：婁少穎, 劉毅, 馬宇瀅, 陳海英, 陳偉華, 應(yīng)健, 何燕銘, 王文健【摘要】 目的：觀察中藥益氣散聚方對非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）患者的療效。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的67例NAFLD患者，隨機(jī)分為益氣散聚方組39例和安慰劑對照組28例。分別予益氣散聚方和安慰劑治療3個月，觀察治療前后臨床癥狀、肝脾CT比值、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、腰圍、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment for insul

2、in resistance, HOMA2IR)、肝功能、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity Creactive protein, hsCRP）和血脂等方面的變化。結(jié)果：治療后，益氣散聚方組臨床癥狀明顯緩解，肝脾CT比值明顯上升，BMI、HOMA2IR水平下降，肝功能好轉(zhuǎn)，TNF、hsCRP和血脂水平明顯下降，與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；益氣散聚方組總有效率為94.87。結(jié)論：中藥益氣散聚方治療NAFLD療效確切。 【關(guān)鍵詞】 脂肪肝 益氣散聚顆粒 螺旋CT檢查 胰島素抵抗 隨機(jī)對照試驗Objective:

3、 To observe the therapeutic effects of Yiqi Sanju Formula (YQSJF), a compound traditional Chinese herbal medicine, in treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).Methods: Sixtyseven patients diagnosed with NAFLD were randomly divided into two groups: YQSJFtreated group (39 cases) and place

4、bo group (28 cases). The NAFLD patients in the two groups were treated with YQSJF and placebo respectively for 3 months. Clinical symptoms, the CT ratio of liverspleen, body mass index (BMI), waist circumference, homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA2IR) and the levels of alanine

5、 aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), tumor necrosis factor (TNF), high sensitivity Creactive protein (hsCRP), triglyceride (TG), total cholesterol (TC), highdensity lipoprotein (HDL) and lowdensity lipoprotein (LDL) were evaluated before and after treatment.Results: After treat

6、ment, the clinical symptoms were improved and the levels of BMI, waist circumference, HOMA2IR, ALT, AST, TG and TC were decreased significantly in the YQSJFtreated group (P<0.05). The CT ratio of liverspleen in the YQSJFtreated group was increased significantly as compared with the placebo gr

7、oup (P<0.01).Conclusion: YQSJF has reliable and definite therapeutic effects on NAFLD.Keywords: fatty liver; Yiqi Sanju Formula; spiral CT; insulin resistence; ranomized controlled trials非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征1，其病理機(jī)制與胰

8、島素抵抗（insulin resistance, IR）和遺傳易感性等因素有關(guān)2。近年來由于生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD發(fā)病率呈明顯上升趨勢。臨床上我們應(yīng)用益氣散聚方治療NAFLD，在改善肝功能，調(diào)節(jié)血脂，減少肝臟脂肪浸潤和提高肝脾CT比值等方面取得了較好療效。1 資料與方法1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年2月修訂的非酒精性脂肪性肝病診療指南1，凡具備以下（1）、（2）兩項和（或）（3）者即可診斷為NAFLD。（1）臨床表現(xiàn)：乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征；（2）影像學(xué)診斷：CT表現(xiàn)為彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾

9、臟的CT值之比1.0，其中肝脾CT比值1.0但大于0.7者為輕度；肝脾CT比值0.7但大于0.5者為中度；肝脾CT比值0.5者為重度；（3）實驗室檢查：血清總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）和低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein, LDL）水平升高，高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein, HDL）水平降低，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）水平升高。

10、1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 凡具備以下（1）、（2）兩項之一者予以排除：（1）有飲酒史或飲酒量折含乙醇量男性>140 g/周、女性>70 g/周；（2）病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘葘?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則3（2002）擬定。顯效：癥狀、體征基本消失，肝臟CT示脂肪肝消失或下降兩個級別（如重度轉(zhuǎn)為輕度）；肝功能、血脂恢復(fù)正常或改善率50。有效：癥狀、體征明顯改善，肝臟CT示脂肪肝明顯好轉(zhuǎn)或下降1個級別（如重度轉(zhuǎn)為中度，或中度轉(zhuǎn)為輕度）；肝功能、血脂指標(biāo)改善率30。無效：癥狀、體征無明顯改善，肝臟CT示脂肪肝表現(xiàn)

11、無明顯變化；肝功能、血脂指標(biāo)無明顯改善。1.4 一般資料 2006年7月至2007年12月就診于上海華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合門診且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的67例NAFLD患者，由計算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)分為益氣散聚方組和安慰劑對照組。益氣散聚方組39例，男25例，女14例，平均年齡（52.6±12.8）歲；輕度脂肪肝24例，中度11例，重度4例；中心性肥胖者30例，高TG血癥者19例，高TC血癥者6例，高血壓者9例，空腹血糖升高者5例，ALT、AST水平均升高者22例，僅ALT水平升高者4例，僅AST水平升高者2例。安慰劑對照組28例，男19例，女9例，平均年齡（54.8±11.0）歲；

12、輕度脂肪肝18例，中度8例，重度2例；中心性肥胖者20例，高TG血癥者14例，高TC血癥者4例，合并高血壓者4例，空腹血糖升高者3例，ALT、AST水平均升高者11例，僅ALT水平升高者6例，僅AST水平升高者3例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。1.5 治療方法1.5.1 基礎(chǔ)治療 兩組患者在治療前均接受健康教育：（1）低脂飲食，控制總熱量的攝入；（2）適當(dāng)運(yùn)動，改變不良的生活方式；（3）禁煙酒。1.5.2 中醫(yī)方藥治療 益氣散聚方組口服益氣散聚方顆粒劑（主要成分為生黃芪、黃連等），2包/次，2次/d，早晚飯前1 h服用，連服3個月。安慰劑組口服外觀、色澤、口味與益氣散聚方接近的安慰

13、劑，服用方法同益氣散聚方組。益氣散聚方顆粒劑（Yiqi Sanju Fomular, YQSJF）和安慰劑均由江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號為0703306，粉劑，每包相當(dāng)于生藥16.5 g）。1.6 觀察指標(biāo) 治療前后記錄患者臨床癥狀，測定體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、腰圍和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA2IR)，HOMA2IR通過公式空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5計算出。同時檢測血清ALT、AST、腫瘤壞死因子

14、（tumor necrosis factor, TNF）、高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity Creactive protein, hsCRP）以及TG、TC、HDL和LDL等指標(biāo)，并做肝脾螺旋CT掃描。其中，TNF試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，空腹胰島素、空腹葡萄糖和hsCRP均由華山醫(yī)院化驗室檢測。1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 7.0軟件統(tǒng)計包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用x±s表示，組間比較采用t檢驗及方差分析，等級資料采用秩和檢驗。1.8 倫理要求 本研究經(jīng)上海華山醫(yī)院倫理委員會審核（2006臨審第65號）。全部受試患者均簽署知情同意書。2 結(jié)果2.1

15、 治療前后兩組患者肝脾CT比值、BMI、腰圍和HOMA2IR變化 治療前，益氣散聚方組和安慰劑組肝脾CT比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。益氣散聚方組治療后肝脾CT比值明顯上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；39例患者中36例恢復(fù)正常，復(fù)常率為92.31%，2例重度脂肪肝轉(zhuǎn)為中度，1例重度脂肪肝轉(zhuǎn)為輕度。安慰劑組治療后有3例肝脾CT比值恢復(fù)正常，復(fù)常率為10.71%，4例輕度患者肝脾CT比值上升但尚未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)；安慰劑組治療前后肝脾CT比值的均值變化比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1、表2和圖1、圖2。表1 治療前后兩組患者肝脾CT比值、BMI、腰圍和HOMA2IR水平

16、的變化（略）Table 1 Changes of CT ratio of liverspleen, BMI, waist circumference and HOMA2IR before and after treatment in two groups*P<0.05, *P<0.01, vs before treatment; P<0.05, P<0.01, vs placebo group.表2 治療前后兩組患者脂肪肝分級（略）Table 2 NAFLD grade before and after treatment in two

17、groups圖1 益氣散聚方組患者治療前后肝脾CT比值（略）Figure 1 CT ratio of liverspleen before and after treatment in YQSJFtreated groupA: Before treatment (midgrade fatty liver); B: After treatment (normal); C: Before treatment (lightgrade fatty liver); D: After treatment (normal). A and B are from one patient, and C and D

18、 from another patient.圖2 安慰劑組患者治療前后肝脾CT比值（略）Figure 2 CT ratio of liverspleen before and after treatment in placebo groupA: Before treatment (lightgrade fatty liver); B: After treatment (normal). A and B are from one patient.治療后益氣散聚方組的肝脾CT比值顯著高于安慰劑組（P<0.01）；治療前，益氣散聚方組和安慰劑組BMI、腰圍、HOMA2IR水平比較，差異

19、無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，益氣散聚方組BMI、腰圍、HOMA2IR較治療前均明顯下降（P<0.01）；安慰劑組治療后BMI、腰圍和HOMA2IR水平較治療前有不同程度的下降，但其中僅腰圍的下降水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。益氣散聚方組治療后BMI、腰圍、HOMA2IR水平均顯著低于安慰劑組（P<0.05，P<0.01）；益氣散聚方組CT復(fù)常率明顯高于安慰劑組（P<0.01）。見表1和表2。2.2 治療前后兩組患者肝功能及炎癥因子變化 治療前，益氣散聚方組和安慰劑組肝功能水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，益氣

20、散聚方組ALT和AST水平明顯下降（P<0.01），26例ALT升高者有23例恢復(fù)正常，復(fù)常率為88.46，24例AST水平升高者23例恢復(fù)正常，復(fù)常率為95.83；安慰劑組ALT水平下降者8例，恢復(fù)正常者2例，復(fù)常率為11.76，AST水平下降者2例，恢復(fù)正常者1例，復(fù)常率為7.14，ALT、AST均恢復(fù)正常者1例，但安慰劑組治療后ALT和AST水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；益氣散聚方組治療后ALT和AST水平均顯著低于安慰劑組（P<0.01）。治療前，益氣散聚方組和安慰劑組TNF和hsCRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，益氣散聚方組TNF和hsCRP

21、水平明顯下降（P<0.05，P<0.01）；安慰劑組治療前后TNF水平無明顯變化，其中6例治療后有不同程度下降，而hsCRP水平反而有所上升，但治療前后差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義；益氣散聚方組治療后TNF和hsCRP水平均顯著低于安慰劑組（P<0.05，P<0.01）。見表3。2.3 治療前后兩組患者血脂變化 治療前，益氣散聚方組和安慰劑組血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，益氣散聚方組血清TG、TC和LDL水平均明顯下降（P<0.05），而HDL水平明顯上升（P<0.05），其中TG水平復(fù)常率為89.74，TC水

22、平復(fù)常率為87.18%；安慰劑組治療后血清TG水平有所下降，HDL水平上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中8例TG水平下降，3例恢復(fù)正常，復(fù)常率為21.43，TC、LDL水平治療前后無明顯變化；益氣散聚方組治療后TG、TC、LDL水平均顯著低于安慰劑組（P<0.05），HDL水平高于安慰劑組（P<0.05）。見表4。表3 治療前后兩組患者肝功能及炎癥因子變化（略）Table 3 Changes of ALT, AST, TNF and hsCRP before and after treatment in two groups*P<0.05, *P&

23、lt;0.01, vs before treatment; P<0.05, P<0.01, vs placebo group.表4 治療前后兩組患者血脂水平（略）Table 4 Levels of TG, TC, HDL and LDL before and after treatment in two groups*P<0.05, vs before treatment; P<0.05, vs placebo group.2.4 治療前后兩組患者血壓和血糖變化 治療后，益氣散聚方組9例高血壓患者血壓情況均控制良好，5例空腹血糖升高者4例

24、血糖水平恢復(fù)正常；安慰劑組2例血壓控制較好，血糖情況未有明顯變化。2.5 兩組患者療效 益氣散聚方組顯效30例，占76.92；有效7例，占17.95；無效2例，占5.13，總有效率94.87。安慰劑組顯效3例，占10.71；有效6例，占21.43；無效19例，占67.86，總有效率32.14。兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。2.6 不良反應(yīng) 服藥過程中益氣散聚方組有3例患者出現(xiàn)輕度腹瀉、胃腸不適和納食減少等，根據(jù)患者情況辨證用藥，癥狀緩解后繼續(xù)完成治療，余未見明顯不良反應(yīng)。3 討論 NAFLD是一種病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性為主的臨床病理綜合征，其發(fā)病機(jī)

25、制與IR關(guān)系密切4。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NAFLD多屬“肥氣、癥瘕、積聚”等范疇。素問·奇病論中曰:“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿?！蔽覀冋J(rèn)為其發(fā)生與機(jī)體運(yùn)化功能障礙關(guān)系密切，脾胃素虛或后天飲食不節(jié)，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，肝失疏泄，氣化不足，散精失司，飲食物吸收后不能正常轉(zhuǎn)化為水谷精微，精氣布散失常，堆積在腹部，浸潤于肝臟，故臨床出現(xiàn)腹?jié)M或腹脹、乏力、氣短、自汗等癥狀；在氣化障礙的基礎(chǔ)上，邪熱、濕濁、瘀血乘虛而入，糖代謝、脂代謝紊亂進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝內(nèi)聚集，最終發(fā)展成脂肪肝5。 針對脂肪肝氣聚為病、不運(yùn)不化的病理狀態(tài)，采取攻補(bǔ)兼施的治則，我們擬定益氣散聚為基本治法，以生黃芪、黃連為主等組成基本方。

26、黃芪甘溫補(bǔ)中，推動樞機(jī)，助脾散精為君藥；黃連苦寒，清熱、瀉火燥濕，為臣藥。諸藥合用，既推動機(jī)體的氣化功能，又消散留駐的病邪，共奏益氣健脾、清熱燥濕、除濁祛瘀之效，化物歸正，促使葡萄糖和脂質(zhì)的代謝正常。 目前，脂肪肝治療的基本方案是以行為干預(yù)為基礎(chǔ)，本研究中，我們對兩組患者均進(jìn)行健康教育，保持合理飲食及適當(dāng)運(yùn)動。結(jié)果顯示，單純行為干預(yù)可以取得一定的效果，如安慰劑組中腰圍、ALT、TNF、TG等水平均有所下降；而益氣散聚方組在行為干預(yù)基礎(chǔ)之上，采用益氣散聚方進(jìn)行治療，可明顯提高肝脾CT比值，39例脂肪肝患者中有36例比值恢復(fù)正常；肝功能、血脂等實驗室指標(biāo)均有較大程度改善與提高，同時對中心性肥胖、高

27、血壓、空腹血糖升高等IR相關(guān)疾病，亦有一定的控制與改善作用，其療效明顯高于單純行為干預(yù)組。隨著課題研究的深入，我們將進(jìn)行更大樣本的臨床試驗及觀察。 現(xiàn)代藥理研究證實，黃連的主要成分之一小檗堿能夠改善脂質(zhì)代謝6，7，課題組前期研究亦發(fā)現(xiàn)黃芪、黃連的有效成分黃芪多糖、小檗堿具有調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善IR等功效8，9。因此我們推測，益氣散聚方作用的基本環(huán)節(jié)之一可能是提高靶組織的胰島素敏感性，調(diào)節(jié)和改善機(jī)體多代謝紊亂的情況，從而改善肝臟的脂肪代謝。 炎癥參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展10。TNF和hsCRP等均可促進(jìn)IR及肝臟炎性反應(yīng)，加速脂肪肝患者肝臟的炎癥及纖維化進(jìn)程10，11。課題組前期研究亦證實，益

28、氣散聚方能夠明顯降低TNF和白細(xì)胞介素6等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)9。我們研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)益氣散聚方治療后，患者體內(nèi)TNF和hsCRP表達(dá)明顯降低，提示益氣散聚方可以減輕脂肪肝患者的炎癥狀態(tài)，這可能是方中黃連清熱利濕功能的體現(xiàn)9；而調(diào)節(jié)IR相關(guān)炎癥因子亦可能是益氣散聚方胰島素增敏作用的體現(xiàn)之一。 本方攻補(bǔ)兼施、以散為主，臨床觀察表明其有著較好的改善脂肪肝的療效，尤其是在提高肝脾CT比值方面療效顯著，平均由治療前的0.78升高為治療后的1.23，升高了57.69，值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。本研究之所以選擇CT而不是B超作為脂肪肝診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，是因為與B超相比，CT片中肝臟和脾臟的CT比值具有更強(qiáng)的特

29、異性和敏感性12，有助于定量診斷，更具有臨床意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. Guidelines for diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Gan Zang. 2006; 11(1): 6870. Chinese.中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南. 肝臟. 2006; 11(1): 6870.2

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