1、1入職培訓學習匯報ICH Q1 Stability 目錄2序號穩定性1Q1A 原料藥和制劑的穩定性試驗（總指導原則）2Q1B 原料藥和制劑的光穩定性試驗3Q1C 新劑型的穩定性試驗4Q1D 穩定性試驗的括號設計法和矩陣設計法（簡化設計）5Q1E 穩定性數據評價6Q1F 氣候帶III和IV地區注冊申請的穩定性研究 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.1 概述1.1.1 適用范圍 本指導原則主要闡述新分子實體及其制劑注冊申請時要提交的穩定性資料，目前尚不包括簡略申請、變更申請及臨床試驗申請等所要求的資料。 世界上任何地區都可歸類于四個氣侯帶的其中之一。本原則是根據EC、日本和美國的氣侯條件來選

2、擇試驗條件的，僅闡述氣侯帶和（針對氣候帶III和IV將在Q1F中進行闡述）。1.1.2 目的 提供原料藥或制劑在各種環境因素如溫度、濕度和光等條件影響下，其質量隨時間變化的情況，并且由此建立原料藥的復檢期或制劑的有效期以及推薦相應的貯存條件。3 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.1 原料藥的穩定性試驗設計詳見下表4項目原料藥內容強制降解試驗長期試驗中間試驗加速試驗目的幫助確定可能的降解產物，幫助了解降解途徑和分子內在穩定性,并驗證所用分析方法是否能反映產品穩定性，為選擇合適的包裝材料提供參考。考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認

3、包裝、貯藏條件及復驗期提供數據支持。評價短期偏離標簽上所建議貯藏條件的影響。樣品與批次中試規模，1批中試規模，至少3批（合成路線和生產工藝應與最終生產批相同） 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.1 原料藥的穩定性試驗設計5項目原料藥內容強制降解試驗長期試驗中間試驗加速試驗包裝容器無與擬貯藏和銷售相同或相似的包裝試驗條件高溫（高于加速10)、高濕(RH75%或更大）、氧化、光照、強酸、強堿一般情況：252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH（后者無需中間條件試驗)冷藏原料藥：53冷凍貯藏原料藥：-205302/65%RH5%

4、RH一般情況：402/75%RH5%RH冷藏原料藥：252/60%RH5%RH冷凍貯藏原料藥（1批即可）：53或252 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.1 原料藥的穩定性試驗設計* 若預計加速結果可能會接近擬定限度，則應在最后一個時間點增加樣本數 或增加第4個時間點6項目原料藥內容強制降解試驗長期試驗中間試驗加速試驗試驗頻率 /擬復檢期12個月以上（0,3,6,9,12,18,24,36)推薦12個月（0、6、9、12）6個月（0、3、6）*（冷凍貯藏原料藥試驗時間可適當調整）申報最短時間 /12個月初次申報至少6個月6個月考察項目

5、檢測在貯藏期間易變化的、可能影響其質量、安全性和/或有效性的項目。檢驗項目應包括物理、化學、生物和微生物特性。強制降解試驗重點考察降解雜質。 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.2 制劑的穩定性試驗設計 制劑正式穩定性研究：應根據對原料藥性質和特點、原料藥的穩定性試驗和臨床處方研究結果設計。應說明在貯藏時可能產生的變化和在正式穩定性試驗中試驗項目的選擇依據。 必要時，需進行制劑重組或稀釋后的穩定性試驗，為標簽和實際應用提供信息。7 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.2 制劑的穩

6、定性試驗設計詳見下表8項目制劑內容強制降解試驗長期試驗中間試驗加速試驗目的優化包裝設計考察制劑在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及貨架期提供數據支持。評價短期偏離標簽上所建議的貯藏條件的影響。樣品與批次中試規模樣品1批一般至少為中試規模3批；如有合理解釋，其中2批必須至少為中試規模，另一批可為較小規模。包裝容器先暴露，再內包裝，再外包裝上市包裝容器 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.2 制劑的穩定性試驗設計*若加速條件下，僅水分一項發生顯著性變化，不必進行中間試驗， 但應有數據證明制劑在貯藏條件25，40%RH下擬定貨架期

7、內無明顯失水。9項目制劑內容強制試驗長期試驗中間試驗加速試驗試驗條件一般情況（無包裝）光穩定試驗和對特定制劑的特殊試驗252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH（后者無需中間條件試驗)302/65%RH5%RH402/75%RH5%RH非滲透性包裝容器（濕度無要求）252或302302402半滲透性包裝容器252/40%RH5%RH或302/35%RH5%RH302/ 65%RH5%RH402/不超過（NMT25%RH）*擬冷藏制劑53/252/60%RH5%RH擬冷凍貯藏-205/53或252（一批） 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和

8、中間試驗1.2.2 制劑的穩定性試驗設計* 若預計加速結果可能會接近擬定限度，則應在最后一個時間點增加樣本數或增加第4個時間點10項目制劑內容強制降解試驗長期試驗中間試驗加速試驗試驗頻率/貨架期12個月以上（0,3,6,9,12,18,24,36）12個月（0、6、9、12）6個月（0、3、6）*申報最短時間/12個月6個月6個月檢測項目檢測貯藏期間易變化的、可能影響質量、安全性和/或有效性的項目。檢驗應包括物理、化學、生物、微生物學特性 、保護劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試(如定量給藥系統)。 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1

9、.2.3 穩定性承諾 當注冊申報的3批生產批次原料藥/制劑的長期穩定性數據涵蓋了擬定復檢期/有效期，則認為無需進行穩定性承諾。11 1 Q1A：原料藥和制劑的穩定性試驗1.2 強制降解試驗、長期試驗、加速試驗和中間試驗1.2.3 穩定性承諾如有下列情況之一時應進行穩定性承諾：12情況原料藥制劑1. 包含了至少3個生產批次樣品的穩定性試驗數據，但尚未至復驗期或有效期應承諾繼續進行研究直到擬定復驗期應承諾繼續進行研究直到擬定有效期2. 生產批次樣品的穩定性試驗數據少于3批應承諾繼續進行研究直到建議的復驗期，同時補充生產規模批次至少至3批，并進行直到建議復驗期的長期試驗。應承諾繼續進行研究直到建議的

10、有效期，同時補充生產規模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。3. 未包含生產批次樣品的穩定性試驗數據（僅為注冊批次樣品的穩定性試驗數據）應承諾采用生產規模生產的前3批樣品進行長期穩定性試驗，直到建議的復驗期。應承諾采用生產規模生產的前3批樣品進行長期穩定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。 2 Q1B：原料藥和制劑的光穩定性試驗2.1 光穩定性試驗*有些制劑已證明其內包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行直接暴露試驗。*有些制劑如輸液、皮膚乳膏等，還應進行附加試驗以證明其使用過程的光穩定性13項目原料藥制劑光穩定性試驗強制降解試驗確認試驗光穩定性試

11、驗目的評價原料藥的總體光敏感性，并建立測試方法及闡明降解路徑。建立測試方法及闡明降解路徑。為儲存、包裝、標簽等提供信息。為儲存、包裝、標簽等提供信息。方法依據藥物本身的光敏感性及所用光源的強度選擇不同的暴露條件。總照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2；若有暗度控制，應與受試樣品并排放置。試驗樣品包括原料藥和/或原料藥的溶液/混懸液；樣品置于化學惰性、透明容器中。先完全暴露，再內包裝，再外包裝，做到包裝能充分抵御光照為止* 2 Q1B：原料藥和制劑的光穩定性試驗2.1 光穩定性試驗14項目原料藥制劑光穩定性試驗強制降解試驗確認試驗光穩定性試驗批次選擇結果明確（對光

12、穩定或對光不穩定）：中試規模，一批結果不明確：增加另外兩批結果明確（對光穩定或對光不穩定）：中試規模，一批結果不明確：增加另外兩批結果判斷若在強制降解條件的降解產物在確認條件中并沒有產生，則無需對這些降解產物進行進一步的檢測。根據變化的程度，可能需要采用特殊的標簽或包裝以減少制劑對光的暴露。注意事項樣品的放置：應采取各種預防措施盡量減少供試樣品光照時其他因素的影響。樣品的分析：光暴露試驗一結束，立即檢測樣品。 3 Q1C：新劑型的穩定性試驗 新劑型的穩定性試驗方案原則上應遵循穩定性試驗的總指導原則。但在經證明合理的情況下，可接受簡化的穩定性試驗數據（如申報時可先遞交6個月長期試驗數據）。15

13、4 Q1D：括號設計法和矩陣設計法4.1 總則 簡化的設計方案則是在所有的時間點并非對每個因子組合的樣品都進行試驗。當涉及到多種因子時，簡化的設計方案可替代完整設計方案。 任何一種簡化設計方案必須具備足夠的預測重檢期或有效期的能力。 在考慮一種簡化設計方案以前，需要評估和驗證相關的假設。還需要考慮由于數據收集量的減少產生的潛在風險。16 4 Q1D：括號設計法和矩陣設計法4.2 括號設計法（括號法）和矩陣設計法（矩陣法）17項目括號法（Bracketing）矩陣法（Matrixing）定義僅針對某些設計因子極端點的樣品進行考察。在指定的取樣時間點，只需從所有因子組合的總樣品數中取出一組進行測定

14、。在隨后的取樣時間點，則測定所有因子組合的總體樣品中的另一組樣品。前提在中間條件下樣品的穩定性可用這些極端條件下樣品的穩定性來代表。在特定時間點被測定的每一組樣品的穩定性具有代表性。潛在風險應用前，應評估它對判斷重檢期或有效期的影響。如果極端狀態樣品的穩定性不同，就不能認為中間樣品比最不穩定的極端樣品更穩定。1. 數據收集量減少，估測有效期準確性稍差。2. 若簡化過度，試驗數據將缺乏代表性。 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.1 定義原料藥的顯著變化：指不符合質量標準。制劑的顯著變化：含量與初始值相差5%；或采用生物或免疫法測定時效價不符合規定；降解產物超過標準限度

15、要求；外觀、物理常數、功能試驗（如顏色、相分離、再分散性、粘結、硬度、每撳劑量）不符合標準要求。但是，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜劑的熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現；另外，對于某些劑型：pH值不符合規定；12個劑量單位的溶出度不符合標準的規定。18 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.2 決策樹-室溫貯藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間19加速穩定性數據無顯著變化長期和加速顯示隨時間沒有或幾乎沒有變化和變異Y= 可至2X，但不能超過 X + 12個月 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.2 決策樹

16、-室溫貯藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間20加速穩定性數據無顯著變化長期或加速顯示隨時間有變化和變異Y = 可至 1.5X，但不能超過X + 6 個月Y= 可至2X，但不能超過 X + 12個月;看長期符合統計學分析不符合統計學分析 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.2 決策樹-室溫貯藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間21加速有顯著變化中間試驗無顯著變化可至 X + 3 個月Y= 可至1.5X，但不能超過 X + 6個月;看長期符合統計學分析不符合統計學分析 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢

17、期/有效期的擬定5.1.2 決策樹-室溫貯藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間22加速有顯著變化中間試驗有顯著變化基于長期，不外推；可能被要求縮短復檢期或有效期 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.3 決策樹-擬冷藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間23加速穩定性數據無顯著變化長期和加速顯示隨時間沒有或幾乎沒有變化和變異Y= 可至1.5X，但不能超過 X + 6個月 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.3 決策樹-擬冷藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋

18、的時間24加速穩定性數據無顯著變化長期或加速顯示隨時間有變化和變異可至 X + 3 個月Y= 可至1.5X，但不能超過 X + 6個月;看長期進行并符合統計學分析+有分析結果和支持性數據符合統計學分析但沒進行/不符合統計學分析但有支持性數據 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.3 決策樹-擬冷藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間25加速有顯著變化變化發生在36月變化發生在前3月基于長期，不外推，可能被要求縮短重檢期或有效期；若長期試驗數據顯示有變異，則進行統計分析基于長期，不外推，可能被要求縮短重檢期或有效期；若長期試驗數據顯示有變異，則進行統計分析提供短期偏離儲藏條件的討論數據 5 Q1E：穩定性數據評價5.1 復檢期/有效期的擬定5.1.4 決策樹-擬-20冷凍貯藏*Y = 擬定再試驗期或貨架壽命；X = 長期試驗數據所覆蓋的時間26基于長期，酌情分析 5 Q1E：穩定性數據評價5.2 統計學方法與數據分析思路5.2.1 不需統計學分析 若數據顯示降解和變異很小，則提供合理解釋可不需進行正式的統計學分析。5.2.2 需統計學分析5.2.2.1 方法：線性回歸平均曲線的95%單側置信限與