1、1ICH藥物穩定性研究指導原則藥物穩定性研究指導原則 2011-1-26n1. 新原料藥和制劑的穩定性新原料藥和制劑的穩定性n2. 新原料藥和制劑的光穩定性試驗新原料藥和制劑的光穩定性試驗n3. 新劑型的穩定性試驗新劑型的穩定性試驗n4. 新原料藥和制劑穩定性試驗的括弧和矩陣新原料藥和制劑穩定性試驗的括弧和矩陣設計設計n5. 穩定性數據的評價穩定性數據的評價n6. 氣候帶氣候帶、注冊用穩定性數據注冊用穩定性數據1. 新原料藥和制劑的穩定性新原料藥和制劑的穩定性n1.1. 目的目的n 提供原料藥或制劑在各種環境因素（溫度、提供原料藥或制劑在各種環境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質量隨時間變化的

2、濕度和光）影響下，其質量隨時間變化的情況，由此建立原料藥的再試驗日期或制情況，由此建立原料藥的再試驗日期或制劑的貨架壽命期以及推薦的儲藏條件。劑的貨架壽命期以及推薦的儲藏條件。n1.2. 原料藥原料藥n1.2.1. 強力破壞試驗：強力破壞試驗：僅需對一批樣品進行破壞，主要確定可能僅需對一批樣品進行破壞，主要確定可能的降解產物。的降解產物。n試驗內容取決于原料藥的性質及其包含的制劑類型：試驗內容取決于原料藥的性質及其包含的制劑類型：n（1）溫度）溫度（高于加速試驗溫度（高于加速試驗溫度10，如，如50 、60 等等 ）n（2）濕度）濕度（如（如RH75%或更大或更大 ）n（3）氧化）氧化n（4）

3、光解）光解n（5）對原料藥在溶液或混懸液狀態時，在一較寬）對原料藥在溶液或混懸液狀態時，在一較寬pH值范圍內對水解值范圍內對水解的敏感程度進行試驗。的敏感程度進行試驗。n1.2.2. 正式穩定性試驗正式穩定性試驗n（1）批的選擇）批的選擇n批次：至少三批批次：至少三批n合成路線和生產工藝：和上市產品必須完全一樣合成路線和生產工藝：和上市產品必須完全一樣n質量質量n（2）包裝容器）包裝容器：模擬上市包裝。模擬上市包裝。n（3）規范（質量標準）規范（質量標準）n項目：在貯藏過程中容易發生變化，可能影響到安全性、有效性項目：在貯藏過程中容易發生變化，可能影響到安全性、有效性n分析方法：必須經過認證分

4、析方法：必須經過認證n認可標準（限度）認可標準（限度） ：限度制訂需有充分依據：限度制訂需有充分依據n（4）試驗頻率）試驗頻率n長期試驗：第一年每長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，個月一次，以后每年一次，一直做到再試驗期。一直做到再試驗期。n加速試驗：檢測時間為加速試驗：檢測時間為0、3、6月（如發生顯著變化，進行中間試驗）月（如發生顯著變化，進行中間試驗）n（5）試驗放置條件）試驗放置條件nA 、一般試驗放置時間、一般試驗放置時間名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗25 2/RH60% 10%或或30 2

5、/RH65% 5%12個月個月中間試驗中間試驗30 2/RH65% 5%6個月個月加速試驗加速試驗40 2/RH75% 5%6個月個月nB、預期冷藏的原料藥、預期冷藏的原料藥nC、預期冷凍的原料藥、預期冷凍的原料藥名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗5 2 12個月個月加速試驗加速試驗25 2/RH60% 5%6個月個月名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗-20512個月個月n1.3. 制劑制劑n1.3.1. 總則總則n 正式穩定性試驗設計應考慮：原料藥的性質和原料藥的正式穩定性試驗設計應考慮：原料藥的性質和原料藥

6、的穩定性研究結果，臨床處方研究的結果（應說明：儲存中穩定性研究結果，臨床處方研究的結果（應說明：儲存中可能發生的變化、正式穩定性試驗項目選擇的理由）。可能發生的變化、正式穩定性試驗項目選擇的理由）。n1.3.2. 光穩定性試驗光穩定性試驗n 可采用一批批樣品試驗。可采用一批批樣品試驗。n1.3.3. 制劑正式穩定性試驗制劑正式穩定性試驗n（1）批的選擇：）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質量、認可標準和包裝的與上市相同的處方、工藝、質量、認可標準和包裝的三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。n（2）包裝容器：）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和

7、容器上的標簽）。上市包裝（包括次包裝和容器上的標簽）。n（3）規范：）規范：試驗項目、分析方法、認可標準（放行標準、貨架壽試驗項目、分析方法、認可標準（放行標準、貨架壽命期標準）。命期標準）。n（4）試驗頻率）試驗頻率n長期試驗：第一年每長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一個月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。次，一直做到貨架壽命期。n加速試驗：檢測時間為加速試驗：檢測時間為0、3、6月（必要時增加樣本數或時間點）月（必要時增加樣本數或時間點）n中間試驗中間試驗n（5）試驗放置：）試驗放置：考察熱穩定性、對濕度敏感性、溶劑損失、考察熱穩定性、對濕

8、度敏感性、溶劑損失、復溶或稀釋后使用的制劑。復溶或稀釋后使用的制劑。n 一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩定性考察放置條件同原料藥。一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩定性考察放置條件同原料藥。n 包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗25 2/RH40% 5%或或30 2/RH35% 5%12個月個月中間試驗中間試驗30 2/RH65% 5%6個月個月加速試驗加速試驗40 2 不超過不超過RH25%6個月個月n1.3.4. 穩定性考察中的明顯變化穩定性考察中的明顯變化n某批樣品的含量比初始測定值低

9、某批樣品的含量比初始測定值低5%或效價不合格；或效價不合格；n任何降解產物超過了它的規定限度；任何降解產物超過了它的規定限度；n超出超出pH值限度；值限度；n溶出度不符合規定；溶出度不符合規定；n外觀或物理性質，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動外觀或物理性質，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動一次的釋放劑量、粘結和硬度等不符合規定。一次的釋放劑量、粘結和硬度等不符合規定。2. 新原料藥和新制劑的光穩定性試驗新原料藥和新制劑的光穩定性試驗n2.1. 通則通則n（1）光穩定性試驗內容）光穩定性試驗內容n對原料藥試驗對原料藥試驗n對制劑進行試驗對制劑進行試驗n（2）光源）光源n光源光源1：任何可產

10、生相似于：任何可產生相似于D65/DID65發射標準的光源發射標準的光源n光源光源2：同時暴露在日光燈和近紫外燈下：同時暴露在日光燈和近紫外燈下 (光譜范圍光譜范圍320400nm，最，最大發射能量大發射能量350370nm)n（3）對總照度的要求：）對總照度的要求：照光不低于照光不低于1.2106Lux.hr，近紫外能，近紫外能量不低于量不低于200w. hr/m2n2.2. 原料藥原料藥n（1）強制降解試驗）強制降解試驗 使用各種暴露條件，為使用各種暴露條件，為“確認試驗確認試驗”的試驗的試驗方法提供信息方法提供信息n目的：對藥物總光敏性進行研究目的：對藥物總光敏性進行研究n對象：藥物對象

11、：藥物/它的簡單溶液（混懸液）它的簡單溶液（混懸液）n批次：明顯光穩定或光不穩定批次：明顯光穩定或光不穩定1批、不明確加批、不明確加2批。批。n（2）確認試驗）確認試驗 提供生產和制劑處方中所必要的預防措施（是否需提供生產和制劑處方中所必要的預防措施（是否需要避光）要避光）n（3）樣品的放置）樣品的放置n樣品的物理性質（升華、蒸發、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）樣品的物理性質（升華、蒸發、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）密閉；密閉；n與包裝材料的相互反應與包裝材料的相互反應n（4）樣品分析）樣品分析 n考察內容：物理性質（外觀、溶液的顏色或澄清度），含考察內容：物理性質（外觀、溶液的顏色

12、或澄清度），含量和降解物的變化；量和降解物的變化；n方法的認證：可以檢測出光降解物；方法的認證：可以檢測出光降解物；n取樣的均一性：遮光對照品同時測定；取樣的均一性：遮光對照品同時測定；n結果判斷：強制降解結果判斷：強制降解建立方法，確認研究建立方法，確認研究確定預防措確定預防措施。施。n2.3. 制劑制劑n（1）系列試驗）系列試驗n除去內包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去內包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）n除去外包裝，以直接包裝進行試驗除去外包裝，以直接包裝進行試驗n用上市包裝進行試驗用上市包裝進行試驗n（2）批次）批次 明顯光穩定或光不穩定明顯光穩定或光不穩定1批、不明確加批、不明確加2批。

13、批。n（3）試驗程度）試驗程度n已證明內包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗已證明內包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗n使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應做試驗證明其使用時使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應做試驗證明其使用時光穩定性光穩定性n（4）試驗程度）試驗程度n考慮樣品的物理性質（升華、蒸發、融化）考慮樣品的物理性質（升華、蒸發、融化）n考慮樣品與包裝材料可能的反應考慮樣品與包裝材料可能的反應n保證受最大面積的光照（分散成單層）保證受最大面積的光照（分散成單層）n保證得到均勻的光照（大包分小包）保證得到均勻的光照（大包分小包）n（5）樣品的分析）樣品的分析n檢查所有物理性質（外

14、觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度檢查所有物理性質（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩崩解度）及含量、降解產物解度）及含量、降解產物n取樣的均一性：遮光對照品同時測定取樣的均一性：遮光對照品同時測定n（6）結果的判斷）結果的判斷n根據變化程度：采用標簽（標明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證根據變化程度：采用標簽（標明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內質量合格）在貨架內質量合格）3. 新劑型穩定性試驗新劑型穩定性試驗n3.1. 新劑型的定義新劑型的定義n與有關當局已批準的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。與有關當局已批準的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。n不同給

15、藥途徑不同給藥途徑 口服口服非腸道給藥非腸道給藥n新的功能新的功能/系統系統 立即釋放立即釋放修飾釋放修飾釋放n相同給藥途徑而劑型不同相同給藥途徑而劑型不同 膠囊膠囊片劑，溶液劑片劑，溶液劑混懸劑混懸劑n3.2. 穩定性考慮原則穩定性考慮原則n遵循穩定性試驗總指導原則遵循穩定性試驗總指導原則n經申請，可減少申報數據經申請，可減少申報數據4. 新藥原料和制劑穩定性試驗新藥原料和制劑穩定性試驗的括號設計法和矩陣設計法的括號設計法和矩陣設計法n4.1. 完全設計方案和簡化設計方案完全設計方案和簡化設計方案n完全設計方案就是在所有時間點對樣品的全部設計因子的每個組合都完全設計方案就是在所有時間點對樣品

16、的全部設計因子的每個組合都進行試驗；進行試驗；n簡化的設計方案則是在所有的時間點并非對樣品的每個因子組合都進簡化的設計方案則是在所有的時間點并非對樣品的每個因子組合都進行試驗（少量代全體）；行試驗（少量代全體）；n簡化設計可應用于絕大多數藥物制劑的穩定性研究；簡化設計可應用于絕大多數藥物制劑的穩定性研究；n括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設計法；括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設計法；n對藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號法通常不適用。對藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號法通常不適用。n4.2. 括號設計法括號設計法n（1）括號法是一種穩定性試驗的設計方案，它僅對某些括號法

17、是一種穩定性試驗的設計方案，它僅對某些設計因子的極端狀態樣品，按照完全設計方案，在所有時設計因子的極端狀態樣品，按照完全設計方案，在所有時間點進行試驗；這種方案假設任何中間樣品的穩定性可以間點進行試驗；這種方案假設任何中間樣品的穩定性可以被極端樣品穩定性所代表。被極端樣品穩定性所代表。n（2）括號法的設計因子是一些變量（如規格、包裝尺寸、括號法的設計因子是一些變量（如規格、包裝尺寸、容器尺寸、填充量等），容器尺寸、填充量等）， 是穩定性研究中需要進行評估的，是穩定性研究中需要進行評估的，對產品穩定性有影響的一些變量。對產品穩定性有影響的一些變量。n（3）括號法設計實例）括號法設計實例規格規格5

18、0mg75mg100mg批次批次B1B2B3B4B5B6B7B8B950mLTTTTTT100mL500mLTTTTTTn4.3. 矩陣設計法矩陣設計法n（1）矩陣法是在指定的某些時間點對所有樣品的全部因子組合的某些選矩陣法是在指定的某些時間點對所有樣品的全部因子組合的某些選定子集進行試驗。在后續的時間點，對樣品的全部因子組合的另一個子集進行定子集進行試驗。在后續的時間點，對樣品的全部因子組合的另一個子集進行試驗。該設計方案假設在所給時間點上受試樣品每個子集的穩定性代表著所有試驗。該設計方案假設在所給時間點上受試樣品每個子集的穩定性代表著所有樣品的穩定性。樣品的穩定性。n（2）可應用矩陣設計法

19、的對象：處方相同或非常相似的一系列規格的樣可應用矩陣設計法的對象：處方相同或非常相似的一系列規格的樣品；使用相同的工藝和設備的批次；同種容器密閉系統中的不同容器尺寸和填品；使用相同的工藝和設備的批次；同種容器密閉系統中的不同容器尺寸和填充量。充量。n（3）需經過驗證才能應用矩陣設計法的對象：藥物原料和賦型劑比例有需經過驗證才能應用矩陣設計法的對象：藥物原料和賦型劑比例有變化的或使用了不同賦型劑的不同規格；不同的容器密閉系統。變化的或使用了不同賦型劑的不同規格；不同的容器密閉系統。n（4）矩陣法設計實例）矩陣法設計實例n實例一：二分之一簡化法實例一：二分之一簡化法時間點時間點(月月)036912

20、1824365mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTT10mg批次批次1TTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTTn實例二：三分之一簡化法實例二：三分之一簡化法時間點時間點(月月)0369121824365mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTTT批次批次3TTTTTT10mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTTTn實例三：實例三：3個規格個規格3種容器尺寸的對時間點和因子的矩陣設計種容器尺寸的對時間點和因子的矩陣設計規格規格1mg/ml2mg/ml5mg/ml容器容器(ml)5010050050100500501005

21、00批次批次1T1T2T2T1T1T2批次批次2T3T1T3T1T1T3批次批次3T3T1T2T2T3T2T3時間點時間點(月月)036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTT5. 穩定性數據的評價穩定性數據的評價n5.1. 通則通則n穩定性研究的目的：根據至少三批樣品的試驗建立所有批次的再試驗穩定性研究的目的：根據至少三批樣品的試驗建立所有批次的再試驗期或貨架期及標簽上的貯存條件；期或貨架期及標簽上的貯存條件；n制劑出廠應盡可能含量為標示量的制劑出廠應盡可能含量為標示量的100%；n應對所有穩定性試驗結果進行系統評估（物理、化學、微生物以及制應對所有穩定性試驗結果進行

22、系統評估（物理、化學、微生物以及制劑特性項目，如溶出度、分散性等）并評估質量平衡（破壞質量平衡劑特性項目，如溶出度、分散性等）并評估質量平衡（破壞質量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個項目分別評估，再作全面評估；的因素、分析方法的專屬性）；每個項目分別評估，再作全面評估；n符合符合0級動力學（含量、降解物、防腐劑含量）可用統計分析（線性級動力學（含量、降解物、防腐劑含量）可用統計分析（線性回歸、合并性試驗）回歸、合并性試驗）n從正式穩定性試驗數據來確定關鍵質控項目。從正式穩定性試驗數據來確定關鍵質控項目。n5.2. 外推法外推法n根據一套已知數據來推斷未來數據的方法。根據一套已知數據來推斷未

23、來數據的方法。n申請超過長期試驗數據覆蓋時間外的再試驗申請超過長期試驗數據覆蓋時間外的再試驗期和貨架壽命（在加速試驗條件下無明顯變期和貨架壽命（在加速試驗條件下無明顯變化下）、化下）、n應保證將來每一批在外推的效期內符合規定。應保證將來每一批在外推的效期內符合規定。n5.3. 穩定性數據評價穩定性數據評價n（1）在加速條件下無明顯變化）在加速條件下無明顯變化n長期和加速試驗的數據顯示無變化或無變異性時不進行統計分析，可長期和加速試驗的數據顯示無變化或無變異性時不進行統計分析，可用外推法延長有效期（不超過數據覆蓋范圍外用外推法延長有效期（不超過數據覆蓋范圍外12個月）個月）n（2）長期和加速試驗

24、有較小變化需進行統計分析）長期和加速試驗有較小變化需進行統計分析 n差異發生在批次、幾個因素組合之間：采用最短效期；差異發生在批次、幾個因素組合之間：采用最短效期；n差異發生在一個特定因素（如規格）：采用針對性的不同的貨架壽命。差異發生在一個特定因素（如規格）：采用針對性的不同的貨架壽命。n（3）在加速條件下產生明顯變化）在加速條件下產生明顯變化n根據中間條件和長期穩定性試驗結果進行分析。中間條件無明顯變化根據中間條件和長期穩定性試驗結果進行分析。中間條件無明顯變化可用外推法延長有效期（不超過數據覆蓋范圍外可用外推法延長有效期（不超過數據覆蓋范圍外6個月），若發生明顯個月），若發生明顯變化則不可用外推法。變化則不可用外推法。n5.4. 數據分析數據分析n（1）一般統計方法）一般統計方法n回歸分析：可量化的項目參數（變量）回歸分析：可量化的項目參數（變量）n效期：某一個變量（含量、降解產物）平均值效期：某一個變量（含量、降解產物）平均值95%置信限置信限與認可標準（限度）相交的時間點。與認可標準（限度）相交的時間點。n（2）單因素、完全設計研究數據分析