1、美國的潛在性結核感染一位43歲的健康女性為了做就業(yè)前體檢而就診。她是加納人，18個月前來到美國。她的雇主（一所醫(yī)院）要求（她）做一次結核病檢查。她報告沒有已知 的結核病暴露，并且沒有咳嗽、發(fā)熱或體重減輕。她的體檢沒有值得注意之處。你將建議（她）做什么篩查試驗？以及你將如何確定（她）是否需要治療？臨床問題在美國，80%以上的結核病病例是潛在性（既往譯成隱性，編者注）感染再活動的結果1,2，通過使用一個療程的抗生素治療，幾乎可以預防所有這些病例1。因此，美國公共衛(wèi)生服務部建議，將篩查和治療潛在性結核病高危人群作為消滅美國結核病的關鍵策略1,3。現(xiàn)在還沒有方法可以在個體病人中直接檢測出是否存在潛在的

2、結核分枝桿菌。實際上，潛在性感染的評估依賴于對宿主免疫應答（作為存在有活力的細菌的一個 替代指標）的測定，這是一種不完美的方法。直到最近，潛在性結核感染的唯一檢測方法是結核菌素皮試。來自一項有代表性的美國人群調查的數(shù)據(jù)顯示，在 19992000年期間接受這種試驗篩查的人中，4.2%有潛在性結核感染4。盡管皮試是敏感的，但其預測再活動性結核病的特異性差。大約只有5%具有 免疫功能且皮試陽性者，在他們一生中將從潛在性感染進展至（活動性）疾病5。此外，目前被建議用于預防進展的抗生素方案需要治療49個月1，并且（病 人）對延長療程的堅持率50%6。最近，2種新的潛在性結核感染診斷試驗已上市，定量干擾素

3、-結核金quantiferon-tbgold（qft）（cellestis公司） 試驗和t細胞斑點（t-spot.tb）試驗（牛津immunotec公司）7。這2種試驗都被稱為干擾素-釋放測定（igras），因為它們檢測的 是干擾素-從離體細胞的釋放。此外，新方案正在治療潛在性結核感染中使用，或者正在接受評估。我們在此對支持應用這些新試驗和方案的證據(jù)進行綜述，并討 論它們改善美國結核病預防的可能性。策略和證據(jù)識別需要篩查的候選者在美國人群亞組中，再活動性結核病的（發(fā)生）危險變異很大。一個組可以因為以下原因危險增加：小組成員中潛在性結核病患病率增加（在國外出生者中通常 是這樣），已知的潛在性感染

4、再活動率增加在有人類免疫缺陷病毒（hiv）感染者中通常是這樣，或者這2個因素都存在（在最近與傳染性肺結核病病人接觸 者中通常是這樣）。表1顯示了基于結核菌素皮試（確定的）美國潛在性結核感染的患病率。表2顯示了在有特定疾病者中，從潛在性結核感染進展至（活動性）疾 病的相對危險，這些特定疾病可使這種危險增加5。盡管一種可以識別和治療全部潛在性結核病病例的篩查策略可預防低發(fā)病率地區(qū)（例如美國）的大多數(shù)再活動性結核病病例，但這種方法也許成本效益低。很多 有陽性篩查結果的人（感染）再活動的危險低，并且即使是最好的篩查試驗，識別的假陽性結果也比真陽性結果多得多。從篩查和治療中獲益最大的人群有：在過去 2年

5、中曾與活動性結核病病人接觸者（或結核菌素皮試從陰性轉為陽性者）、hiv感染者、在高危國家出生者、無家可歸者、注射吸毒者以及正在接受免疫抑制藥 物治療的病人22。選擇（篩查）試驗由于潛在性感染再活動導致的結核病在臨床上無法與最近暴露導致的結核病相區(qū)分，因此，在傳統(tǒng)上再活動性結核病被定義為一種發(fā)生于結核菌素皮試陽性者中 的疾病。然而，在既往皮試陽性者中進展率低，已促使人們尋找更好的方法來識別進展至活動性結核病危險最大的潛在性結核病者。市面上銷售的2種igras都 使用來自結核分枝桿菌的純化抗原來刺激外周血的淋巴細胞產(chǎn)生-干擾素。抽取一份外周血標本，與結核分枝桿菌的特異性抗原一起孵育過夜，然后測定-

6、干擾 素的生成量。qft試驗檢測細胞懸液上清液中-干擾素的量，而t-spot試驗采用酶聯(lián)免疫斑點（elispot）分析（r&d系統(tǒng)）測定生成 -干擾素的細胞數(shù)。這些試驗超越皮試的優(yōu)點在于，它們不需要后續(xù)的臨床評估，并且不需要由受過培訓的人員在現(xiàn)場實施和解釋23，但它們需要獲取血樣本， 并需要能進行該試驗和解釋結果的實驗室（有相關的費用）。igras的另一個益處是避免了“增強”現(xiàn)象（重復試驗時出現(xiàn)陽性結果，因此假陽性率不清 楚）24。孵育這一步驟有選擇性地擴增效應型記憶t細胞的復制，因為中樞記憶t細胞所需的體外孵育時間比效應型記憶t細胞長25。另一方面，結核菌素皮試產(chǎn)生 的硬結主要含有中樞記憶t

7、細胞26。然而，結核菌素皮試更有可能識別出對這些抗原有長期細胞免疫應答的人27，在最近已經(jīng)感染了結核分枝桿菌的人中（這組 人進展至活動性疾病的危險極高）28，igras陽性的可能性更大（表2）5。igras的另一個潛在優(yōu)勢是，與結核病疫苗牛分枝桿菌卡介苗（bcg）沒有交叉反應性。因此，igras有可能對評估在國外出生、已接種過 bcg者的結核病感染狀態(tài)特別有價值。有研究顯示，當自疫苗接種以來的間隔時間長于10年時，先前的疫苗接種將干擾結核菌素皮試結果的可能性極小29，所 以在出生于國外的10歲以上兒童中進行結核病篩查的優(yōu)勢很可能最大。此外，一些在國外出生的人或許更傾向于根據(jù)陽性的igras結果

8、（與結核菌素皮試的陽 性結果相比）來同意治療，這是可能的，但缺乏支持這一觀點的數(shù)據(jù)。在對4項研究（在與活動性結核病病人有家庭接觸者中進行）的分析中28,30-32，igras預測暴露后數(shù)年內發(fā)生活動性疾病的匯總靈敏性為 80%90%，特異性為56%83%，陽性預測值為4%8%，以及陰性預測值為99%100%。這些研究中的2項還檢驗了用結核菌素皮試結果來預 測同一時期進展至活動性疾病（的情況）陽性試驗被定義為（硬結直徑）增加5mm，靈敏性為90%100%，特異性為29%39%，陽性預測值 為2.7%3.1%，以及陰性預測值為99%100%28,31。因此，igras預測未來疾病的特異性似乎比結核

9、菌素皮試稍高并且靈敏性稍低，但差 異不大。這2種試驗的陽性預測值都低，并且陰性預測值都高。由于所有（4項）研究都納入了短期內進展至活動性疾病危險高的病人，所以尚不清楚這些結果是否 可被推廣至較長時期內有（發(fā)?。┪ｋU的人。此外，因為igras和結核菌素皮試均依賴未受損的免疫應答，所以當用于免疫受抑制者時，這2種試驗的靈敏性都 有可能降低33。選擇治療考慮到耐藥和治療失敗的危險高，如果有未受懷疑的活動性結核病的病人接受單藥方案治療，則開始治療潛在性感染前必須仔細評估活動性結核病。決定潛在性 結核病是否需要治療時，應考慮每例病人發(fā)生活動性結核病的危險和治療的危險。在一個具有免疫功能的潛在性結核病者中

10、，發(fā)生活動性疾病的終生危險取決于人口 統(tǒng)計學特征和臨床特點，其范圍是1%13%5?，F(xiàn)在有2種方案被美國胸科學會、疾病預防和控制中心以及美國傳染病學會（ats-cdc-idsa）共同建議用于潛在性結核病的治療（異煙肼治療的2 種不同持續(xù)時間被認為是1種方案）（表3，見下期）1。隨機試驗已顯示治療高度有效，完成異煙肼9個月的療程大約提供90%的保護，完成6個月的療程大約 提供60%80%的保護1。被建議的第2種方案給予利福平4個月還沒有被直接評估，但在一項隨機試驗中，病人接受利福平3個月，被賦予了60% 的保護37。一項采用利福平4個月方案的臨床試驗正在進行中（clinicalt

11、編號，nct00170209）。在一項納入hiv 感染者的試驗中，異煙肼和利福平3個月方案（盡管沒有被ats-cdc-idsa建議）可提供60%的保護38。在一項對4項小規(guī)模隨機試驗進行的薈萃分 析中，這種方案似乎為沒有感染hiv的人提供了相似的保護36。另一種方案，由利福噴汀和異煙肼組成，每周給予1次，共3個月，嚴重肝毒性的發(fā)生率低 （1%，95%可信區(qū)間為0.13.5）35；在一項正在進行的試驗中，正在將這種方案的效果與異煙肼9個月療程的效果進行直接比較 （nct00023452）。肝毒性是異煙肼和利福霉素的一種嚴重潛在副作用（表3）。在有慢性肝病的人中，以及在那些攝入大量酒精或其他肝毒素

12、的人中，這種危險增加。異煙肼還有 可能導致外周神經(jīng)病，盡管其發(fā)生可通過同時給予吡哆醇（維生素b6）來預防。因為利福平干擾很多藥物的代謝，因此對于某些病人，它可能不是一種好的選擇， 特別是正在服用口服避孕藥的女性或正在服用蛋白酶抑制劑或非核苷逆轉錄酶抑制劑的hiv感染者。利福布?。ㄒ环N利福霉素抗生素，其與抗逆轉錄病毒藥物的藥 理學相互作用比利福平少）已被用于和異煙肼聯(lián)合治療潛在性結核感染39，但其預防潛在性感染進展至活動性疾病的療效尚未被研究。 潛在性結核感染治療有效性的一個重要決定因素是（病人）堅持（治療）方案。盡管副作用導致（治療）完成率低，但其只能解釋一小部分沒有完成治療的病人。采 用（療

13、程）較短的方案，完成（治療）的可能性較大，采用異煙肼每日（治療）9個月，報告的完成率為45%60%，采用每日異煙肼（治療）6個月的報告完 成率為55%57%，采用每日利福平（治療）4個月的報告完成率為69%78%，以及采用每日異煙肼和利福平（治療）3個月的報告完成率為 75%35,40,41。監(jiān)測治療來自前瞻性研究的數(shù)據(jù)缺乏，因此無法為關于監(jiān)測治療的最佳策略提供指導。大多數(shù)指南建議下列病人在治療開始前篩查肝酶譜：有基礎肝病或hiv感染的病 人，妊娠或產(chǎn)后的女性，以及攝入大量酒精或可能有肝毒性藥物的病人。有人建議僅在基線血清轉氨酶水平升高的病人中進行隨訪并每月檢測一次。建議每月臨床監(jiān) 測毒性癥狀

14、和體征。對于轉氨酶水平正常范圍上限3倍并且有癥狀的病人（或沒有癥狀但轉氨酶水平正常范圍上限5倍者），應停止治療1。來自專業(yè)學會的指 南在表4中對美國潛在性結核感染的篩查指南以及加拿大和英國的篩查指南進行了比較。這些建議存在差異，但都批準在一些情況下可以使用igras，美國指 南建議，在多數(shù)情況下，igras可以和結核菌素皮試交替使用。隨著更多關于igras的數(shù)據(jù)可被利用，美國指南有可能演變。加拿大和英國指南建議的治療 方案和美國指南支持的方案相似，盡管英國指南聲明，異煙肼和利福平治療的3個月療程是異煙肼單藥（治療）的一種合理替代（方案）1,42-45。 不確定領域美國、加拿大和英國專家組對ig

15、ras的最佳應用得出的結論不同，這一事實強調需要進行更多研究來指導篩查策略，特別是對于從潛在性結核感染進展至臨 床疾病危險低者，以及感染危險低但感染后進展危險高者（例如健康保健工作者）。盡管對于不同危險水平的人群，陽性結核菌素皮試的臨界點已被確定（見補充附 錄，其與本文的全文均可從nejm.org獲取），但關于經(jīng)校正的igra臨界值標準仍有爭議。此外，結核菌素皮試（陽）轉被定義為硬結（直徑）增加 10mm，但還沒有igras轉化的定義，并且臨界值解釋的差異可能導致轉化的假陽性結果；這已經(jīng)導致了在igras被用于健康保健工作者的篩查計劃 時，出現(xiàn)困難46。還需要進行研究以便識別那些進展至活動性疾

16、病危險最高的潛在性感染病人?？梢韵胂?，免疫學或遺傳學試驗將可以在再活動發(fā)生前識別這些病人。如果再活動是由無法預測的事件（例如獲得性免疫抑制）決定的，則此類試驗是不太可能可行的。需要進行臨床試驗來確定新的抗分枝桿菌制劑在潛在性結核感染者（包括那些已經(jīng)暴露于耐藥疾病者）中的治療效果。當前大多數(shù)抗分枝桿菌制劑殺滅非復制型 細菌（有可能對維持潛伏狀態(tài)有重要作用）的能力有限。較新的研究用復合物，例如tmc207，似乎可殺滅休眠或半休眠的結核分枝桿菌細胞，因此有可能允許 進一步縮短潛在性結核感染治療的持續(xù)時間47,48。監(jiān)督正在接受潛在性結核病治療的病人的最佳策略仍未確定。建議我們的篩查建議是對已發(fā)表指南

17、中的建議的融合。（我們）只建議篩查潛在性結核感染率高的人群亞組和那些從潛在性結核感染進展至活動性疾病可能性高者 （表1和表2，見上期）。盡管關于在各亞組中的最佳篩查方法的數(shù)據(jù)不多，當近期感染率有可能高時，我們更喜歡用igras：這些人群包括活動性結核病病人 的密切接觸者、最近到達的國外出生者、吸毒者、被監(jiān)禁者以及無家可歸者。igras用于篩查已接受過bcg疫苗者也有價值。在感染率低的人群或感染可能已 經(jīng)很久的人群中，我們更喜歡用結核菌素皮試，因為igras要么尚未被充分研究（例如在吸煙者或有糖尿病的人中），要么執(zhí)行得較差（例如在健康保健工作者 中）。不建議低危者用這2種方法中的任何一種（進行）篩查，因為這些人有假陽性結果的可能性比有真陽性結果的可能性大得多。這2種試驗中的任何一種都適合 篩查本文開頭小病例中描述的病人。所有有潛在性結核病證據(jù)的病人在被提供潛在性結核病治療