1、第三節(jié)抗精神失常藥第三節(jié)抗精神失常藥antipsychotic drugs抗精神失常藥分類抗精神失常藥分類抗精神病藥（本節(jié)）抗精神病藥（本節(jié)）抗抑郁藥抗抑郁藥 （4節(jié)）節(jié)）抗躁狂癥抗躁狂癥 抗焦慮藥抗焦慮藥 奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德抗精神病藥抗精神病藥抗精神病藥抗精神病藥強安定藥、神經阻滯藥、抗精神分裂癥藥強安定藥、神經阻滯藥、抗精神分裂癥藥藥物特點藥物特點具有不同程度的具有不同程度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜作用作用 抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性選擇性對抗和治療對抗和治療作用作用 長期應用一般無長期應用一般無成癮性成癮性 作用機制作用機

2、制精神分裂癥可能與患者腦內精神分裂癥可能與患者腦內da過多有關過多有關 hohonh2 本類藥物本類藥物 能阻斷中腦能阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)及中腦邊緣系統(tǒng)及中腦- -皮質通路的皮質通路的dada受體，減低受體，減低dada功能功能 化學結構分類化學結構分類1, 吩噻嗪類吩噻嗪類 2, 噻噸類（硫雜蒽類）噻噸類（硫雜蒽類） 3, 丁酰苯類丁酰苯類 4, 二苯氮卓類二苯氮卓類5, 其它類其它類 ns cln. hclofnohclsnclnn. hcl510本節(jié)主要授課內容本節(jié)主要授課內容1.鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪ns cln. hcl 2. 氯氮平氯氮平nnnnhcl鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪chlor

3、promazine hydrochloridens cln. hcl冬眠靈冬眠靈結構和命名結構和命名 n，n-二甲基二甲基-2-氯氯-10 -吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 鹽鹽酸鹽酸鹽2-chloro-n, n-dimethyl-10 -henothazine-10-propanamine. hclns cln2510復習指示氫復習指示氫-10 -nnnh1 1h h- -吡咯吡咯2 2h h- -吡咯吡咯3 3h h- -吡咯吡咯三環(huán)類抗精神病藥物三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)母環(huán)吩噻嗪吩噻嗪的基本結構的基本結構 兩個苯環(huán)，并兩個苯環(huán)，并噻嗪噻嗪環(huán)環(huán) ns cln發(fā)現發(fā)現在使用抗組織胺藥在使用抗組織

4、胺藥異丙嗪異丙嗪的過程中，發(fā)現的過程中，發(fā)現ns cln256110. hclns cln256110. hcl發(fā)現發(fā)現研究構效關系研究構效關系發(fā)現發(fā)現chlorpromazine（1952）具有很強）具有很強的抗精神失常作用的抗精神失常作用 ns cln256110. hcl精神病的治療精神病的治療1917 瘧疾治療瘧疾治療1922 睡眠治療睡眠治療1927 胰島素休克治療胰島素休克治療1936 精神外科治療精神外科治療1936 電休克治療電休克治療1949 鋰鹽治療鋰鹽治療1952 氯丙嗪氯丙嗪合成分析合成分析nscln吩噻嗪的合成吩噻嗪的合成合成路線合成路線clnh2cloohclnho

5、ohclnhclnhsnsclnnscln. hclcu150.c, ph56fe200.cs, i2170.chcl+ncl naoh, ullmann母核母核 + + 側鏈側鏈理化性質理化性質1，還原性，還原性2, 鑒別反應鑒別反應ns cln. hcl還原性還原性 苯并噻嗪苯并噻嗪母環(huán)，易氧化母環(huán)，易氧化nsrhoonsro 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 變質，變質，phph值下降值下降 部分病人部分病人 用藥后發(fā)生用藥后發(fā)生 嚴重的嚴重的光化毒反應光化毒反應 光化毒反應光化毒反應日光hvh2onshor+ 2hclnsr+過敏反應h2onsclrnsclronsclrnscl

6、r+ 2h+h2ocl蛋白質- e+ e2+nsclrhv用抗氧劑用抗氧劑注射液中加入注射液中加入抗氧劑抗氧劑可阻止變色可阻止變色ohohna2s2o4nahso3ooohhohooh鑒別反應鑒別反應a, 本品水溶液遇氧化劑時氧化變色本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 nsohnsohoh+鑒別反應鑒別反應b,與與三氯化鐵三氯化鐵試液作用試液作用 顯穩(wěn)定的紅色顯穩(wěn)定的紅色 ns cln256110.ohno2no2o2n體內代謝體內代謝在肝臟經在肝臟經 微粒體藥物代謝酶微粒體藥物代謝酶 氧化氧化 體內代謝極體內代謝極 復雜復雜 在尿中存在在尿中存在20多種代謝物多種代謝物 可檢測的代謝物有可檢測的代

7、謝物有100多種多種 硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去n-甲基和甲基和側鏈的氧化等側鏈的氧化等代謝過程代謝過程nscloohnhsclhoonsoonhsclonsonsclhoonsnclnsclhonsclho3sonsclonhnohnh2側鏈去側鏈去n-甲基甲基側鏈的氧化側鏈的氧化苯核羥化苯核羥化硫原子氧化硫原子氧化臨床應用臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥治療精神分裂癥和狂躁癥 ns cln. hclx-線衍射結構測定線衍射結構測定chlorpromazinechlorpromazine和多巴胺的構象和多

8、巴胺的構象能部分重疊能部分重疊chlorpromazine多巴胺多巴胺重疊的構象重疊的構象2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起引起 分子分子 不對稱性不對稱性 大腦的多巴通道大腦的多巴通道chlorpromazine類的構效關系類的構效關系snclr硫原子可由-c-或-c-c、-c=c-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸電子基團取代，如-cf3，活性增加3-5倍。也可用-coch3、-so2n(ch3)2。側鏈可以改變，如用哌嗪替代-n(ch3)2形成新的類型，改變油水分配系數，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-c-替代仍保持藥效。chlorpromazine的衍生物的衍生物2

9、510nsno乙酰丙嗪乙酰丙嗪chlorpromazine的衍生物的衍生物ns cl2510nnoh奮乃靜奮乃靜nscf32510nnoh氟奮乃靜氟奮乃靜chlorpromazine的衍生物的衍生物nscf32510nn三氟拉嗪三氟拉嗪nssnoo2510nnoh哌泊塞嗪哌泊塞嗪chlorpromazine的衍生物的衍生物 美索達嗪美索達嗪nsso2510n奮乃靜（奮乃靜（perphenazine）ns cl2510nnoh過非那嗪過非那嗪氟奮乃靜的氟奮乃靜的長效藥物長效藥物側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯酯前藥前藥 改變脂溶性，延長作用時間改變脂溶性，延長作用時間 供肌注供

10、肌注 適用于拒服藥、以及需適用于拒服藥、以及需 長期治療的患者長期治療的患者nsfffnnor氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯nsfffnnoonsfffnnoo藥效兩周藥效兩周藥效四周藥效四周泰爾登泰爾登snclnsncl結構特點結構特點有雙鍵有雙鍵 sclnsncl解釋解釋順式異構體順式異構體 與與 多巴胺分子多巴胺分子 部分重疊部分重疊 作用作用與與chlorpromazine相似相似 用于用于 sncl結構改造結構改造-泰爾登類似物泰爾登類似物sclnch2ch2ohn珠氯噻醇珠氯噻醇scf3nch2ch2ohn氟哌噻噸氟哌噻噸氯氮平氯氮平clozapine氯扎平氯扎平nn

11、nnhcl結構特點結構特點屬苯二氮卓類抗精神病藥屬苯二氮卓類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面三環(huán)母核不在同一平面 nnnnhcl作用作用廣譜抗精神病藥，作用強廣譜抗精神病藥，作用強 臨床用以治療多種類型精神分裂癥臨床用以治療多種類型精神分裂癥nnnnhcl作用靶點作用靶點可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病藥同于其它抗精神病藥 但阻斷多巴胺受體的作用弱但阻斷多巴胺受體的作用弱 nnnnhcl治療毒性治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產生產生硫醚硫醚類代謝物類代謝物從而產生毒性從而產生毒性 nnnnhhsnnnnhs藥物代謝藥物代謝口服吸收好，口服吸收好， 肝臟首過代謝肝臟首過代謝 生物利用度生物利用度 50% 在體內經在體內經n-氧化，氧化，n-去甲基，去鹵素等廣去甲基，去鹵素等廣泛代謝泛代謝 代謝產物主要從尿、糞便中排出代謝產物主要從尿、糞便中排出僅僅5%以原藥排出以原藥排出構效關系構效關系 集中在集中在2，5，8位位 的的 取代取代得到一系列常用得到一系列常用 藥物藥物 852nnnxr1r2r以氯、溴、甲基、氫等基團取代，保留中樞神經抑制劑的非典型性質。以電子o、s等排體取代，為