1、CCDCCD實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2009-022009-022 2FDA : 21 CFR part 211 section 160 & 192.任何不明差異. 或批失敗及其任何成分不符合其質量標準須進行調查，不管其是否已經發(fā)分銷。調查須擴展至同產品的其它批及特定失敗或差異相關的其它產品。法規(guī)要求法規(guī)要求FDA: Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories; chapter 6-8.所有失敗的調查須在問題發(fā)生后20個工作日內完成并且在書面的失敗調查報告中記錄EU: The Rule

2、s Governing medicinal products in the European Union Volume 4: Good Manufacturing Practice, chapter 1.3 vi; 1.4 iv & vi.任何重大的偏差須完整記錄和調查.ICH Q7A chapter 2.16 and 2.50規(guī)定程序中的任何缺陷須被說明. .包括所有關鍵偏差和相關調查的回顧.FDA: Guidance for Industry，Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical P

3、roductionFDA: 行業(yè)指南：藥品檢驗結果OOS的調查實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件3 3OOE = Out Of ExpectationOOE = Out Of Expectation非期望結果：實驗結果超過歷史非期望結果：實驗結果超過歷史的，預期的或先前的趨勢的，預期的或先前的趨勢/ /限度。以下類別的結果均稱為非期限度。以下類別的結果均稱為非期望結果望結果對于同一制備的樣品重復測定結果或重復制備的樣品的結果對于同一制備的樣品重復測定結果或重復制備的樣品的結果顯示不良的精密度即：精密度不符合規(guī)定顯示不良的精密度即：精密度不符合規(guī)定 的可接受限或基于的可接受限或基于對實

4、驗物料，實驗室樣品或實驗規(guī)程的了解該精密度不能滿對實驗物料，實驗室樣品或實驗規(guī)程的了解該精密度不能滿足要求。足要求。基于對實驗物料，實驗室樣品或實驗規(guī)程的了解實驗結果不基于對實驗物料，實驗室樣品或實驗規(guī)程的了解實驗結果不正常正常( (包括該結果符合質量標準，但是不是正常的值包括該結果符合質量標準，但是不是正常的值) )OOT = Out Of Trends OOT = Out Of Trends 超趨勢結果：是指隨時間的變化，產超趨勢結果：是指隨時間的變化，產生的在質量標準限度內，但是超出預期期望的一個結果或一生的在質量標準限度內，但是超出預期期望的一個結果或一系列結果（比如穩(wěn)定性降解產物的增

5、加）。系列結果（比如穩(wěn)定性降解產物的增加）。不符合其它規(guī)定的可接受限度的結果不符合其它規(guī)定的可接受限度的結果關鍵術語解釋關鍵術語解釋實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件4 4OOS OOS 結果：結果： 從一個規(guī)定實驗規(guī)程中得到的不符合所建立的質量標準或可接從一個規(guī)定實驗規(guī)程中得到的不符合所建立的質量標準或可接受標準的結果。受標準的結果。復驗：復驗： 用相同的實驗樣品或由取自某批次的原始樣品中得到用相同的實驗樣品或由取自某批次的原始樣品中得到的或制備的新的實驗室樣品來重復一個實驗。的或制備的新的實驗室樣品來重復一個實驗。不破壞完整樣品采取的行動：實驗過程中，完整樣品不被破不破壞完整樣品

6、采取的行動：實驗過程中，完整樣品不被破壞時，應核對原來樣品情況，實驗方法，人員，試劑，對照壞時，應核對原來樣品情況，實驗方法，人員，試劑，對照品，儀器等進行檢查。品，儀器等進行檢查。 經實驗破壞了樣品采取的行動：實驗過程中，樣品被破壞時，經實驗破壞了樣品采取的行動：實驗過程中，樣品被破壞時，應核對樣品信息，實驗方法，人員，試劑，對照品，儀器等應核對樣品信息，實驗方法，人員，試劑，對照品，儀器等并回顧實驗情況，對相關批次的樣品進行檢查。并回顧實驗情況，對相關批次的樣品進行檢查。關鍵術語解關鍵術語解釋釋實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件5 5關鍵術語解釋實驗室偏差：實驗室偏差：指由于任何

7、與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差。包指由于任何與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差。包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗操作、計算過程、使用括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗操作、計算過程、使用試劑、儀器等問題引起的偏差。試劑、儀器等問題引起的偏差。非實驗室偏差：非實驗室偏差：指在排除實驗室偏差以外的由于其它任何因素所引起的檢驗結指在排除實驗室偏差以外的由于其它任何因素所引起的檢驗結果偏差。果偏差。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件6 6案例：案例： FDAFDA與與BARRBARR實驗室實驗室( (美國基因公司美國基因公司) ) 起因于起因于19931993年年 BARRB

8、ARR公司與公司與FDAFDA之間就對于實驗失敗的之間就對于實驗失敗的結果未達一致結果未達一致, , FDA FDA指控指控該公司的實驗室，該公司的實驗室，QAQA和驗證部門和驗證部門玩忽職守。指控包括以下內容玩忽職守。指控包括以下內容采用未經驗證的工藝；采用未經驗證的工藝； 未受控制的試驗未受控制的試驗 多批次的失敗多批次的失敗通過試驗批次修訂標準通過試驗批次修訂標準通過新澤西地區(qū)法院通過新澤西地區(qū)法院WolinWolin法官裁決指出造成法官裁決指出造成OOS/OOEOOS/OOE的原的原因：因：相關工藝發(fā)生錯誤：如非粗放的工藝相關工藝發(fā)生錯誤：如非粗放的工藝非相關工藝發(fā)生錯誤：如操作工失誤

9、，設備故障，供應商非相關工藝發(fā)生錯誤：如操作工失誤，設備故障，供應商錯誤，取樣問題。錯誤，取樣問題。背景背景實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件7 7職責化驗員：化驗員： 出現(xiàn)出現(xiàn)OOSOOS結果，及時控制樣品、溶液至調查結束；結果，及時控制樣品、溶液至調查結束； 出現(xiàn)出現(xiàn)OOSOOS結果，通知化驗室主任，并協(xié)助調查；結果，通知化驗室主任，并協(xié)助調查； 與化驗室主任等相關人員做出調查結論并完成相關的調查與化驗室主任等相關人員做出調查結論并完成相關的調查報告。報告。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件8 8職責檢驗組長的職責檢驗組長的職責 ：對對OOSOOS結果進行確認，對可能的

10、原因進行客觀及時的評估；結果進行確認，對可能的原因進行客觀及時的評估；確認化驗員的經驗和能正確使用方法的能力。確認化驗員的經驗和能正確使用方法的能力。與化驗員討論方法，根據(jù)驗證數(shù)據(jù)評價方法的性能。與化驗員討論方法，根據(jù)驗證數(shù)據(jù)評價方法的性能。檢查原始分析中得到的記錄，包括譜圖、計算、溶液、檢驗檢查原始分析中得到的記錄，包括譜圖、計算、溶液、檢驗用材料、儀器和玻璃器具。確定有無異常和可疑信息。用材料、儀器和玻璃器具。確定有無異常和可疑信息。檢查儀器的性能、使用記錄；檢查儀器的性能、使用記錄；檢查標準品、試劑、溶劑和其它用到的溶液，應滿足質量控檢查標準品、試劑、溶劑和其它用到的溶液，應滿足質量控制

11、的要求。制的要求。記錄和保存整個調查過程中的記錄和證據(jù)。記錄和保存整個調查過程中的記錄和證據(jù)。2009-022009-02實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件9 9職責 化驗室主任的職責化驗室主任的職責指導不合格結果的調查，并對調查過程及相關記錄進行檢查。指導不合格結果的調查，并對調查過程及相關記錄進行檢查。決定是否進行化驗室調查，如需要調查，則要組織、參與調決定是否進行化驗室調查，如需要調查，則要組織、參與調查過程，并協(xié)助查過程，并協(xié)助QAQA的全面調查。的全面調查。 如果不合格結果確定為化驗室差錯（培訓、儀器、工作不如果不合格結果確定為化驗室差錯（培訓、儀器、工作不仔細等），應組織

12、相關人員進行根本原因分析，確定差錯的仔細等），應組織相關人員進行根本原因分析，確定差錯的來源，并采取糾正預防措施以避免再次發(fā)生；若屬化驗員錯來源，并采取糾正預防措施以避免再次發(fā)生；若屬化驗員錯誤，則需組織對化驗員進行再培訓。誤，則需組織對化驗員進行再培訓。 批準實驗室調查報告。批準實驗室調查報告。 實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1010 本部分包括兩部分：流程和記錄本部分包括兩部分：流程和記錄 基于上述裁決因此就必須認真分析基于上述裁決因此就必須認真分析OOS/OOE并且應該遵并且應該遵照一個特定的程序進行結果的調查研究并決定將要采取的照一個特定的程序進行結果的調查研究并決定將要

13、采取的行動，目的是確定行動，目的是確定OOS/OOE結果是否有效，確定可能的結果是否有效，確定可能的原因和影響，防止再次發(fā)生。原因和影響，防止再次發(fā)生。進行分析評估結果OOS/OOE報告結果實驗室調查否是2009-022009-021111 實驗室錯誤類型實驗室錯誤類型:試劑分析人員培訓計算樣品實驗程序吸液或移取稱量實驗方法實驗儀器實驗室錯誤類型實驗室錯誤類型實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1212實驗室調查階段：實驗室調查階段： 由化驗員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調查由化驗員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調查目的是確定目的是確定OOS或或OOE結果的有效性或是歸因

14、于實驗室誤差。結果的有效性或是歸因于實驗室誤差。1、原始數(shù)據(jù)的審核：如系統(tǒng)適用性等；、原始數(shù)據(jù)的審核：如系統(tǒng)適用性等；2、實驗方法；、實驗方法； 3、儀器的檢查：只有符合方法要求及經過校正合格的儀器、儀器的檢查：只有符合方法要求及經過校正合格的儀器才可使用。才可使用。4、試劑；、試劑；5、培養(yǎng)基；、培養(yǎng)基；6、環(huán)境檢測結果及計算；、環(huán)境檢測結果及計算；7、對以前相關的對以前相關的OOS或或OOE結果進行回顧。結果進行回顧。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1313 如適當實驗室以外人員也可包含在審核中，如適當實驗室以外人員也可包含在審核中， 審核應文件化并審核應文件化并被批準。被批準

15、。 如果調查表明如果調查表明OOS或非典型性結果為實驗室錯誤則應記或非典型性結果為實驗室錯誤則應記錄結論并經批準，重復分析，適當?shù)臅r候錄結論并經批準，重復分析，適當?shù)臅r候OOS可被可被糾正糾正而不而不通過復驗如：計算錯誤。通過復驗如：計算錯誤。 如果實驗規(guī)程中包含了配制樣品的使用，重復分析時如果實驗規(guī)程中包含了配制樣品的使用，重復分析時可用最初分析時配制的樣品，但要求是樣品配制正確，復驗可用最初分析時配制的樣品，但要求是樣品配制正確，復驗期間是穩(wěn)定的；當樣品不穩(wěn)定或其穩(wěn)定性不確定時，應從實期間是穩(wěn)定的；當樣品不穩(wěn)定或其穩(wěn)定性不確定時，應從實驗室樣品中重取一部分進行重復分析驗室樣品中重取一部分進

16、行重復分析實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1414 若調查研究表明在分析實施前樣品不具有代表性或已被污若調查研究表明在分析實施前樣品不具有代表性或已被污染或已經降解，結論應文件化并批準，然后分析應該在下一染或已經降解，結論應文件化并批準，然后分析應該在下一步的實驗室樣品重復進行，樣品應來自相關批此取出的原始步的實驗室樣品重復進行，樣品應來自相關批此取出的原始樣品或重新取樣的樣品，還應該考慮到實驗室最初的樣品所樣品或重新取樣的樣品，還應該考慮到實驗室最初的樣品所做的其他項目，評估是否應重復測定。做的其他項目，評估是否應重復測定。必須遵守：必須遵守： 最初分析的包含最初分析的包含OOS

17、/OOE結果的數(shù)據(jù)和來自復驗的數(shù)結果的數(shù)據(jù)和來自復驗的數(shù)據(jù)應該保存在實驗室記錄中據(jù)應該保存在實驗室記錄中實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1515如果實驗室調查研究表明結果是有效的，或調查研究是不確如果實驗室調查研究表明結果是有效的，或調查研究是不確定的，則展開擴大調查研究以確定定的，則展開擴大調查研究以確定OOS/OOE結果可能的原因結果可能的原因和它的影響。通常包括實驗室以外的部門，如：生產，質量和它的影響。通常包括實驗室以外的部門，如：生產，質量保證，質量規(guī)范執(zhí)行，供應商。保證，質量規(guī)范執(zhí)行，供應商。擴大范圍調查包括下列行為：擴大范圍調查包括下列行為： 信息審核：信息審核： 制

18、造工藝制造工藝 試驗物料或產品歷史試驗物料或產品歷史 中控試驗中控試驗其他試驗項目結果其他試驗項目結果 物料或產品實驗的前史物料或產品實驗的前史 供應商信息供應商信息CoA實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1616審核的目的審核的目的 首先弄清是否是非工藝或操作工或與工藝相關的錯誤應首先弄清是否是非工藝或操作工或與工藝相關的錯誤應對對OOS/OOE結果負責，并提供信息以支持來自復驗或重新取結果負責，并提供信息以支持來自復驗或重新取樣復驗結果的結論樣復驗結果的結論 當可指定的原因被確信是由于生產錯誤或產品問題，信當可指定的原因被確信是由于生產錯誤或產品問題，信息審核應包括制造部人員，應

19、該指出工藝過程引起了息審核應包括制造部人員，應該指出工藝過程引起了OOS結結果。果。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1717復驗：如果實驗室調查研究是無結論的不能指定復驗：如果實驗室調查研究是無結論的不能指定OOS或非典型或非典型性結果的原因，通常進行的行動程序就是性結果的原因，通常進行的行動程序就是-復驗復驗.復驗的程序有如下要求：復驗的程序有如下要求： 1、 應制定復驗計劃指出復驗的設計綱要和目應制定復驗計劃指出復驗的設計綱要和目 的；的； 2、 復驗計劃應文件化并批準；復驗計劃應文件化并批準； 3、 復驗的設計與數(shù)量應使最初的復驗的設計與數(shù)量應使最初的OOS/OOE結結 果的

20、意義能果的意義能夠被確定，并依靠科學的判斷明確指出（建議復驗過程夠被確定，并依靠科學的判斷明確指出（建議復驗過程所得到的結果數(shù)量應至少是最初實驗結果數(shù)量的兩倍，所得到的結果數(shù)量應至少是最初實驗結果數(shù)量的兩倍，復驗的次數(shù)應在復驗的次數(shù)應在SOP中規(guī)定。中規(guī)定。) 4、 應該對實驗室原始樣品或更多的來自相關批次取出的原應該對實驗室原始樣品或更多的來自相關批次取出的原始樣品進行復測；始樣品進行復測； 實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1818復驗規(guī)程應考慮到復驗規(guī)程應考慮到a.a.最初的試驗結果最初的試驗結果; ;b.b.物料或產品的自然性狀及歷史物料或產品的自然性狀及歷史; ;c. c.

21、 試驗方法試驗方法; ;d.d.其他試驗項目結果，其他試驗項目結果， e.e.中間體結果中間體結果; ; f. f. 試驗方法，分析的原因試驗方法，分析的原因; ; g. g.第二個化驗員進行復驗第二個化驗員進行復驗; ; h. h.兩個化驗員分別獨立復驗，對照樣品的分析兩個化驗員分別獨立復驗，對照樣品的分析; ; f. f. 第二個實驗室的參與第二個實驗室的參與實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件1919復驗規(guī)程的執(zhí)行分為兩個或多個步驟，每一步驟完成后應復驗規(guī)程的執(zhí)行分為兩個或多個步驟，每一步驟完成后應伴隨審核。如果第一次復驗的結果與最初的伴隨審核。如果第一次復驗的結果與最初的OOS

22、/OOEOOS/OOE結果一結果一致，則復驗可以結束；致，則復驗可以結束；反之如果第一次復驗結果是在質量標準之內或是典型性的，反之如果第一次復驗結果是在質量標準之內或是典型性的，則要進行進一步的復驗。則要進行進一步的復驗。當規(guī)定的復驗完成后，不再進行更多的復驗，補充的復驗當規(guī)定的復驗完成后，不再進行更多的復驗，補充的復驗實施前其計劃應文件化并批準。實施前其計劃應文件化并批準。所有的樣品、樣品的制備、試劑、溶液應該安全的保留至所有的樣品、樣品的制備、試劑、溶液應該安全的保留至調查研究完成。調查研究完成。所有的復驗數(shù)據(jù)必須保存在實驗室記錄中所有的復驗數(shù)據(jù)必須保存在實驗室記錄中實驗室實驗室OOSOO

23、EOOSOOE課件課件2020取樣原則：取樣原則：在調查研究證明取樣過程有誤或決定復驗而沒有足夠量的在調查研究證明取樣過程有誤或決定復驗而沒有足夠量的先樣品進行復驗的情況下，應考慮重新取樣。先樣品進行復驗的情況下，應考慮重新取樣。伴隨復驗將要在重新取樣的樣品上實施的實驗項目的設計伴隨復驗將要在重新取樣的樣品上實施的實驗項目的設計和數(shù)量應是明確的并且基于科學的判斷。和數(shù)量應是明確的并且基于科學的判斷。所有實施重新取樣的樣品試驗所獲得的數(shù)據(jù)應該保存在實所有實施重新取樣的樣品試驗所獲得的數(shù)據(jù)應該保存在實驗室記錄中。驗室記錄中。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2121結論：結論： 在擴大范

24、圍調查研究后，所得到結論應是明確的并且基在擴大范圍調查研究后，所得到結論應是明確的并且基于對獲得的信息的科學的判斷。除非有合理的科學理由否定于對獲得的信息的科學的判斷。除非有合理的科學理由否定原原OOS/OOEOOS/OOE結果，原始結果和擴大范圍調查研究的結果都將結果，原始結果和擴大范圍調查研究的結果都將上報。上報。 如果復驗給出的結果是如果復驗給出的結果是OOS/OOEOOS/OOE的應評估發(fā)生該事件的潛的應評估發(fā)生該事件的潛在影響，如果調查研究能確定問題的原因，調查研究應該繼在影響，如果調查研究能確定問題的原因，調查研究應該繼續(xù)進行直到盡可能找到合理的實際的確定原因。并考慮以下續(xù)進行直到

25、盡可能找到合理的實際的確定原因。并考慮以下方面：方面：1 1、 物料或產品的處理；物料或產品的處理；2 2、試驗批次物料或產品回收的整改計劃（包括回制和再加、試驗批次物料或產品回收的整改計劃（包括回制和再加工）；工）；3 3、預防事件再發(fā)生的整改計劃；、預防事件再發(fā)生的整改計劃；4 4、對相同物料或產品的其他批次和其他物料或產品的批次、對相同物料或產品的其他批次和其他物料或產品的批次的潛在影響。的潛在影響。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2222 v 如果結論是某批次產品不合格，則應采取必要整改行動防如果結論是某批次產品不合格，則應采取必要整改行動防止此類事件的再次發(fā)生，并對相同物

26、料或產品的其他批次止此類事件的再次發(fā)生，并對相同物料或產品的其他批次進行評估。進行評估。v 得出的結論和采取的行動應該文件化并被批準，除非有合得出的結論和采取的行動應該文件化并被批準，除非有合理的科學的理由以否定源于最初實驗的理的科學的理由以否定源于最初實驗的OOS/OOE結果，所結果，所有的最初結果和擴大范圍的調查研究過程中獲得的結果都有的最初結果和擴大范圍的調查研究過程中獲得的結果都將上報將上報v 失敗調查研究：當擴大范圍調查研究表明商業(yè)批次產品是失敗調查研究：當擴大范圍調查研究表明商業(yè)批次產品是失敗時應進行失敗調查研究，包括以下內容失敗時應進行失敗調查研究，包括以下內容 1、造成失敗的原

27、因；、造成失敗的原因； 2、確定防止事件再次發(fā)生的整改行動；、確定防止事件再次發(fā)生的整改行動； 3、評估對相同物料或產品其他批次的潛在影響。、評估對相同物料或產品其他批次的潛在影響。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2323失敗調查研究應依據(jù)規(guī)定程序進行，使其文件化并批準。失敗調查研究應依據(jù)規(guī)定程序進行，使其文件化并批準。 任何調查研究的最終目的是確定問題所在和實施一個永久的任何調查研究的最終目的是確定問題所在和實施一個永久的解決措施。解決措施。必須明確：必須明確： 在所有的步驟中，基本點在于結論是基于事實或合理的科學在所有的步驟中，基本點在于結論是基于事實或合理的科學的判斷，任意武

28、斷的對結果的否決、復驗和重新取樣（的判斷，任意武斷的對結果的否決、復驗和重新取樣（3R3R問問題即：題即：REJECTION OF RESULTSREJECTION OF RESULTS，RESAMPLINGRESAMPLING， RETESTINGRETESTING） 是不應該發(fā)生的；是不應該發(fā)生的； 所有調查研究、所下的決定、所采取的行動必須經批準并文所有調查研究、所下的決定、所采取的行動必須經批準并文件化。件化。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2424通常，通常，OOTOOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指在給定典型分析和取樣變化，以穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指在給定典型分析和取樣變化，以及標準特性隨時間正

29、常變化的情況下，產生的在質量規(guī)格限及標準特性隨時間正常變化的情況下，產生的在質量規(guī)格限度內，但是超出預期期望的一個結果或一系列結果（比如穩(wěn)度內，但是超出預期期望的一個結果或一系列結果（比如穩(wěn)定性降解產物的增加）。定性降解產物的增加）。公司需編寫公司需編寫SOPSOP來對來對OOTOOT結果進行審核和調查。以下五個結果進行審核和調查。以下五個SOPSOP主題是公司意圖致力的領域。主題是公司意圖致力的領域。如何設置警戒限度：如何設置警戒限度：SOPSOP應指定科學合理的方法，用相關的應指定科學合理的方法，用相關的限度來對穩(wěn)定性試驗屬性，如含量和降解產物等規(guī)定每一種限度來對穩(wěn)定性試驗屬性，如含量和降

30、解產物等規(guī)定每一種OOTOOT警戒的鑒定程序。一旦指定了方法，警戒的鑒定程序。一旦指定了方法，SOPSOP應包含以下潛在應包含以下潛在內容：數(shù)據(jù)要求，負責設定限度的人員，用來測定每種內容：數(shù)據(jù)要求，負責設定限度的人員，用來測定每種OOTOOT警戒的方法。對于新產品，可以得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限。既警戒的方法。對于新產品，可以得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限。既定產品的通常有足夠的歷史數(shù)據(jù)。確定定產品的通常有足夠的歷史數(shù)據(jù)。確定OOTOOT結果的方法可以結果的方法可以根據(jù)根據(jù)OOTOOT警戒類型的不同而有所不同。理想地認為，應指定警戒類型的不同而有所不同。理想地認為，應指定每一種每一種OOTOOT的確定方法。的

31、確定方法。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2525如何使用限度：本如何使用限度：本SOPSOP可以包含關于如何應用可以包含關于如何應用OOTOOT警戒限的部警戒限的部分，以及什么人負責將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和分，以及什么人負責將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和OOTOOT警戒標準進行對警戒標準進行對比和及時進行審核。比和及時進行審核。調查研究：調查要求應包括人員職責，調查研究：調查要求應包括人員職責， 并指定時間，文件要并指定時間，文件要求以及適當?shù)膬炔客ㄖ蟆Ｃ總€求以及適當?shù)膬炔客ㄖ蟆Ｃ總€OOTOOT警戒調查的程度取決于警戒調查的程度取決于對產品質量的潛在風險。對產品質量的潛在風險。SOPSOP

32、不應是過分說明性的，因為不應是過分說明性的，因為OOTOOT結果調查所采取的步驟取決于最初發(fā)現(xiàn)和調查發(fā)現(xiàn)的性質。結果調查所采取的步驟取決于最初發(fā)現(xiàn)和調查發(fā)現(xiàn)的性質。雖然如此，雖然如此，SOPSOP應該提供進行調查的基本標準。此外，應該提供進行調查的基本標準。此外，OOTOOT結結果調查所采取的步驟應科學有理有據(jù)，調查程度的原理應有果調查所采取的步驟應科學有理有據(jù)，調查程度的原理應有文件記錄。盡管，文件記錄。盡管，OOTOOT結果一旦確定就應該盡快對其展開調查，結果一旦確定就應該盡快對其展開調查，也可以在年度產品審核時對其進行廣泛處理。通知要求和負也可以在年度產品審核時對其進行廣泛處理。通知要求

33、和負責執(zhí)行年度審核的部門也要包括在責執(zhí)行年度審核的部門也要包括在SOPSOP中。中。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2626數(shù)據(jù)約分的界限：數(shù)據(jù)約分的界限：SOPSOP應明確說明數(shù)據(jù)約分，如對于降解產物，應明確說明數(shù)據(jù)約分，如對于降解產物，但是因為數(shù)據(jù)約分，本文章中討論的方法可能不適用。數(shù)據(jù)但是因為數(shù)據(jù)約分，本文章中討論的方法可能不適用。數(shù)據(jù)約分的一個例子就是低于約分的一個例子就是低于ICHICH報告限而未報道的數(shù)據(jù)。降解產報告限而未報道的數(shù)據(jù)。降解產物的結果在不同的時間點可能會高于或低于物的結果在不同的時間點可能會高于或低于ICHICH的報告限。另的報告限。另外，可能只有后面時間

34、點的結果是可報告的，因為水平由于外，可能只有后面時間點的結果是可報告的，因為水平由于約分的位數(shù)（約分的位數(shù)（ICHICH報告限）而增加。報告限）而增加。 在這種情況下，不可能在這種情況下，不可能設置數(shù)據(jù)驅動的設置數(shù)據(jù)驅動的OOTOOT警戒線。為了方便進行數(shù)據(jù)的定量評估，警戒線。為了方便進行數(shù)據(jù)的定量評估，建議降解產物和雜質結果至少保存兩位小數(shù)。建議降解產物和雜質結果至少保存兩位小數(shù)。限度的周期審核：限度的周期審核：SOPSOP可以規(guī)定可以規(guī)定OOTOOT警戒限的一個周期性審核警戒限的一個周期性審核程序。程序。SOPSOP應指定審核的頻率和負責完成審核的人員。這個評應指定審核的頻率和負責完成審核

35、的人員。這個評估包括識別一個以前的結果，該結果曾經符合趨勢，但現(xiàn)在估包括識別一個以前的結果，該結果曾經符合趨勢，但現(xiàn)在是是OOTOOT。或是發(fā)現(xiàn)以前是。或是發(fā)現(xiàn)以前是OOTOOT的結果，現(xiàn)在符合趨勢。早期的的結果，現(xiàn)在符合趨勢。早期的結論根據(jù)新的標準被修訂是很自然的事情，因為結論根據(jù)新的標準被修訂是很自然的事情，因為OOTOOT警戒標準警戒標準的開發(fā)是一個主動持續(xù)的過程。的開發(fā)是一個主動持續(xù)的過程。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2727OOTOOT警戒可以分為三種類型，用來確定調查的適當程度。本警戒可以分為三種類型，用來確定調查的適當程度。本文所說的文所說的OOTOOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

36、是指分析，工藝控制和符合性警戒。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指分析，工藝控制和符合性警戒。因為警戒水平從分析到工藝控制再到符合性警戒逐步增加，因為警戒水平從分析到工藝控制再到符合性警戒逐步增加，調查的程度也應該增加。調查的程度也應該增加。 調查的程度調查的程度這一點很重要，就是用檢測非期望事件或降解方式的方法提這一點很重要，就是用檢測非期望事件或降解方式的方法提出警戒，不是證明討論批有背離趨勢。警戒只是啟動調查的出警戒，不是證明討論批有背離趨勢。警戒只是啟動調查的一個信號。警戒不是要做出什么結論。只有接下來對一個信號。警戒不是要做出什么結論。只有接下來對OOTOOT穩(wěn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行調查以后才可以做出結論。定性

37、數(shù)據(jù)進行調查以后才可以做出結論。調查的程度取決于數(shù)據(jù)的性質，產品歷史和所檢測的特性，調查的程度取決于數(shù)據(jù)的性質，產品歷史和所檢測的特性，對產品質量的潛在風險以及對有關安全性和有效性的潛在影對產品質量的潛在風險以及對有關安全性和有效性的潛在影響。法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性做出評估，要求質量控制部門對響。法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性做出評估，要求質量控制部門對不明原因的差異進行調查。不明原因的差異進行調查。實驗室實驗室OOSOOEOOSOOE課件課件2828OOTOOT警戒需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。當某單一結果異常，但還警戒需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。當某單一結果異常，但還在質量規(guī)格內時，屬于分析警戒。（例如在常規(guī)分析或

38、取樣在質量規(guī)格內時，屬于分析警戒。（例如在常規(guī)分析或取樣變化以及隨時間的正常變化之外）變化以及隨時間的正常變化之外） 如果觀察到的是分析警戒，應進行實驗室調查。如果實驗室如果觀察到的是分析警戒，應進行實驗室調查。如果實驗室調查沒有結論，主管人當時可以不采取進一步措施，但是要調查沒有結論，主管人當時可以不采取進一步措施，但是要密切檢測后面的時間點。有關檢測屬性的結果審核也有助于密切檢測后面的時間點。有關檢測屬性的結果審核也有助于調查。根據(jù)產品，歷史和分析警戒數(shù)據(jù)的性質，在確定不是調查。根據(jù)產品，歷史和分析警戒數(shù)據(jù)的性質，在確定不是實驗室誤差的情況下，公司可以決定調查是否存在生產誤差。實驗室誤差的情況下，公司可以決定調查是否存在生產誤差。可能需要更多的數(shù)據(jù)（如下一次穩(wěn)定性測試點的數(shù)據(jù)）來說可能需要更多的數(shù)據(jù)（如下一次穩(wěn)定性測試點的數(shù)據(jù)）來說明該結果是否是長期趨勢（工藝控制警戒）的一部分或者僅明該結果是否是長期趨勢（工藝控制警戒）的一部分或者僅僅是一個孤立結果。如果該研究以后的結果和其他的橫向結僅是一個孤立結果。如果該研究以后的結果和其他的橫向結果都沒有超出趨勢，那么最初的分析警戒有可能就是一個孤果都沒有超出趨勢，那么最初的分析警戒有可能就是一個孤立事件，沒必要對其做進