1、藥物制劑穩定性研究管理制度藥物制劑穩定性研究管理制度制劑研究院制劑研究院 陶鳳振陶鳳振2015.011 目的目的2 適用范圍適用范圍3 有關責任有關責任4 制度內容制度內容4.1 穩定研究的試驗范圍及樣品放置方法穩定研究的試驗范圍及樣品放置方法4.2 工作流程工作流程 1.目的 建立樣品的穩定性留樣，取樣管理制度，確保留樣科學準確，取樣及時到位。2.適用范圍 適用于在研制劑項目中試樣品的穩定性研究3.有關責任 1 小試分析項目負責人：負責起草穩定性考察方案。 2 辦公室文員：負責穩定性考察放樣、取樣和送檢。 3制劑項目負責人：負責提供穩定性樣品和取樣時取樣時間表間表。 4中試分析項目負責人：負

2、責穩定性樣品的檢驗，穩定性數據的匯總、分析和異常情況的匯報。 5.制劑研究院各所所長負責監督該制度的實施。藥審中心的要求 藥審中心只要求中試藥審中心只要求中試0天樣品與原研進行對比研天樣品與原研進行對比研究，而穩定性考察期間沒有對比研究的要求。究，而穩定性考察期間沒有對比研究的要求。 所以我們現在中試3批樣品除了檢質量標準中項目，還要檢溶出曲線，與原研對比；方法學中破壞試驗同時要破壞原研制劑；都是為了豐富對比研究的內容，以完善我們的上報資料。 雖然沒有硬性要求，但穩定性期間我們還是要放原研，并且放穩定性的這個批號的原研制劑最好和中試3批的樣品一塊檢一下有關、溶出、含量、水分等標準中的項目，作為

3、原研0天的數據。穩定性放原研的目的穩定性放原研的目的 放原研的目的： 自制樣品有關的穩定性考察結果一般有一下幾種情況： 1. 整個穩定性考察期間，樣品穩定，有關物質無明顯的變化趨勢。 2.整個穩定性考察期間，有關增加、但沒有超限度。 3. 整個穩定性考察期間，有關增加、并超限度，這時，我們要拿出同時放穩定性的原研檢一下看看，如果原研沒有超限，說明我們的處方確實不如原研。如果原研也超限，我們也不能隨波逐流！這也是我們放原研的主要目的。這也是我們放原研的主要目的。小結：穩定性考察放原研制劑的目的，一是萬一自制產品穩小結：穩定性考察放原研制劑的目的，一是萬一自制產品穩定性有問題時，可以對照原研的數據

4、，查找原因。二是當定性有問題時，可以對照原研的數據，查找原因。二是當自制產品的穩定性結果（主要是有關、溶出），優于原研自制產品的穩定性結果（主要是有關、溶出），優于原研時，可以將原研數據附在在上報資料中，給上報資料添加時，可以將原研數據附在在上報資料中，給上報資料添加正能量。正能量。4.制度內容制度內容 4.1穩定研究的試驗范圍及樣品放置方法穩定研究的試驗范圍及樣品放置方法 4.2 工作流程工作流程 4.1穩定研究的試驗范圍及樣品放置方法穩定研究的試驗范圍及樣品放置方法 4.1.1影響因素試驗影響因素試驗 對于口服固體制劑產品，一般包括高溫、高濕、光照試驗。采用除去內包裝的最小制劑單位的1批樣

5、品，分散為單層置適宜的條件下進行。原研原研每個條件只放每個條件只放10天一個點，每個條件放天一個點，每個條件放5片（其片（其中中4片用于檢溶出度，片用于檢溶出度，1片用于檢有關物質，可根片用于檢有關物質，可根據有關物質檢驗的用量酌情調整）。據有關物質檢驗的用量酌情調整）。中試樣品每個條件每個時間點放置3倍的量，空白片適量（放樣數量根據原輔料的穩定性情況酌情考慮）每個條件只放10天一個點，當有關物質檢測懷疑輔料峰有影響時，取樣送檢。4.1.1影響因素試驗影響因素試驗 4.1.1.1高溫試驗 供試品置密封潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發生顯著變化

6、，則在40下同法進行試驗。如60無顯著變化，則不必進行40試驗。4.1.1影響因素試驗影響因素試驗 4.1.1.2高濕試驗 供試品置恒濕密閉容器中，于25、RH905條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應在25、RH755下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。4.1.1影響因素試驗影響因素試驗 4.1.1.3光照試驗 供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測，特別要注意特別要注意供試品顏色的變化。供試品顏色的變化。4.1.2

7、加速試驗 4.1.2.1加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，同時做402、RH75%5%（以下簡稱條件）和中間條件302、RH65%5%（以下簡稱條件）兩個條件的穩定性。條件在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標，條件在試驗期間第0、1、2、3、6、9、12個月末取樣檢測考察指標，每次取樣后條件的樣品放冰箱冷藏，條件的樣品送檢。當條件的樣品出現不合格時，取出條件的樣品檢驗，之后，只檢條件的樣品。每個條件放置每個條件放置1倍量的原研樣品倍量的原研樣品及每個時間點的3倍量的中試樣品，空白片適量（放樣數量根據原輔料的穩定性情況酌情考慮）。當有關物質檢測懷疑輔料峰有影響時，取樣送檢。

8、4.1.2 加速試驗 4.1.2 加速試驗 4.1.2.1加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，同時做402、RH75%5%（以下簡稱條件）和中間條件302、RH65%5%（以下簡稱條件）兩個條件的穩定性。條件在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標，條件在試驗期間第0、1、2、3、6、9、12個月末取樣檢測考察指標，每次取樣后條件的樣品放冰箱冷藏，條件的樣品送檢。當條件的樣品出現不合格時，取出條件的樣品檢驗，之后，只檢條件的樣品。每個條件放置每個條件放置1倍量的原研樣品倍量的原研樣品及每個每個時間點的時間點的3倍量的中試樣品倍量的中試樣品，空白片適量（放樣數量根據原輔料的穩定性

9、情況酌情考慮）。當有關物質檢測懷疑輔料峰有影響時，取樣送檢。4.1.2 加速試驗 4.1.2.2當條件的中試樣品出現不合格時，立即取出原研制劑進行檢測，以對比變化趨勢。若整個加速試驗期內，條件的中試樣品均檢驗合格，則在加速6個月時，取出和中試樣品一塊送檢。4.1.2 加速試驗 4.1.2.3 當條件的中試樣品出現不合格時，立即取出原研制劑進行檢測，以對比變化趨勢。若整個加速試驗期內，條件的中試樣品均檢驗合格，則在加速12月時，將原研取出和中試樣品一塊送檢。4.1.3 長期試驗 取三批樣品在252、RH6010條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末

10、一次。放放置置2倍量的原研樣品倍量的原研樣品及每個時間點的3倍量的中試樣品，若整個長期試驗的前6個月，中試樣品均檢驗合格，則在長期6月時，將原研樣品取出1倍量和中試樣品一起送檢，另1倍量到產品有效期時與中試樣品一起送檢。空白片放置適量（放樣數量根據原輔料的穩定性情況酌情考慮）。當有關物質檢測懷疑輔料峰有影響時，取樣送檢。4.2 工作流程工作流程 4.2.1 小試3批樣品全檢及溶出曲線均檢驗合格后，小試分析項目負責人牽頭起草穩定性考察方案，經制劑項目所長和分析項目所長審核后，轉辦公室文員存檔，辦公室文員通知制劑人員提供樣品，并按穩定考察方案放置樣品。穩定性考察方案模板見附件1。4.2 工作流程工作流程 4.2.2 取樣 按照取樣時