1、國家心血管病中心 中國醫學科學院 阜外心血管病醫院何建國 名詞與定義 (1/2) 肺栓塞(pulmonary embolism，pe)是 以各種栓子阻塞肺動脈系統為其發病原 因一組疾病或臨床綜合征的總稱。 肺血栓栓塞癥 脂肪栓塞綜合征 羊水栓塞 空氣栓塞等 名詞與定義 (2/2) 肺血栓栓塞癥 (pulmonary thromboembolism, pte) 肺梗死 (pulmonary infarction，pi) 深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis，dvt) 靜脈血栓栓塞癥 (venous thromboembolism，vte)流行病學 發病率與患病率(1/2

2、) 國外資料：西方國家dvt和pte的年發病率估計分別為1.0和0.50； 美國vte每年650 000-700 000例； 法國vte每年100 000例； 英格蘭和威爾士vte每年約65 000例； 意大利vte每年不少于60000例； vte的患病率尚無明確數據，且無法確定臨床上無癥狀的非致死病例的數量。比薩大學第二醫療中心，從1969年的40例增至1990年的380例。流行病學 發病率與患病率(2/2) 國內資料： 75140例外周血管疾病，深靜脈炎和靜脈曲張分別占11.6和9.6，另一組報道深靜脈炎高達19.6； 連續900例尸檢資料，肺段以上肺栓塞占心血管疾病的11.0； 242例

3、肺血管病分類，肺栓塞占肺血管病的第一位； 1997-1999年，21家醫院診斷急性肺栓塞患者297例； 某醫院3-5例(1996年以前)40-60例(近幾年) ；流行病學 病死率(1/2) 國外資料： 美國每年約有50 000至200 000人死于肺栓塞； 急性肺栓塞中約11%死于發病后1小時以內，活到1小時以上者達89%，正確治療者92%存活，8%死亡； 未經治療的肺栓塞病死率為25%-30%； 右心系統活動性血栓的患者，其病死率為35%-47%； 300例隨訪，原發組、繼發組和心源組6年存活率分別為59.5%、83.9%和44.9%；流行病學 病死率(2/2) 國內資料： 北京阜外醫院70

4、例患者，2、3、5和10年生存率分別為95.8%、91.6%、71.3%和46.2%,影響生存率的主要因素有心臟指數、肺動脈壓力和動脈血氧分壓; 北京協和醫院一組52例的報道(1998年)病死率為19.2%，治療者為7.0%，未治療者77.8%； 北京安貞醫院報道(1999年) 病死率為19.2%； 流行病學 死因流行病學 易患因素(1/3)遺傳性易患因素： 抗凝血酶缺乏 先天性異常纖維蛋白原血癥 高同型半胱氨酸血癥 因子缺乏 抗心脂抗體綜合征 纖溶酶原不良血癥 蛋白s缺乏 蛋白c缺乏 血栓調節因子異常 凝血酶原20210a基因變異 v因子leiden突變(活性蛋白c抵抗) 纖溶酶原激活物抑制

5、因子過量流行病學 易患因素(2/3)獲得性易患因素：創傷骨折 -髖部骨折(50-75) -脊髓損傷(50-100)外科手術后 -疝修補術(5) -腹部大手術(15-30) -冠狀動脈搭橋術(3-9)腦卒中(30-60) 充血性心力衰竭(12) 急性心肌梗死(5-35) 中心靜脈插管 慢性靜脈功能不全 妊娠/產褥期流行病學 易患因素(3/3)獲得性易患因素：腎病綜合征吸煙血液粘滯度增高血小板異常克羅恩病(crohns disease)惡性腫瘤腫瘤靜脈內化療肥胖因各種原因的制動/長期臥床高齡長途航空或乘車旅行口服避孕藥真性紅細胞增多癥巨球蛋白血癥植人人工假體分類(1/3) 依據肺栓塞發生前的臨床情

6、況，將肺栓塞分為三大類：原發性或特發性vte；繼發性vte；心源性vte： 根據臨床表現，將急性肺栓塞分為五型：猝死型；急性心源性休克型；急性肺心病型；肺梗死型；不可解釋的呼吸困難型。分類(2/3) 美國心臟病學會將急性肺栓塞分為兩大類： 大面積肺栓塞； 非大面積肺栓塞； 非大面積肺栓塞中，右心室運動功能減弱，被歸類為次大面積肺栓塞； 根據臨床病理過程，可將肺栓塞分為： 急性肺栓塞； 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；分類(2/3) 歐洲心臟病學會將急性肺栓塞分為四類：高危肺栓塞；非高危肺栓塞；中危肺栓塞;低危肺栓塞;病理 形狀：微小血栓栓子騎跨型巨大栓子 長度：數毫米數十厘米 分布：單側雙側 左側右

7、側 上肺下肺 成分：纖維蛋白、紅細胞、血小板 新老：新鮮陳舊，新鮮+陳舊+纖維間隔病理生理肺 血 栓肺血管堵塞肺血管收縮肺動脈高壓急性肺心病神經性體液因素支氣管收縮通氣血流比失衡低氧血癥休 克臨床表現 常見癥狀 1呼吸困難，約占84%90%； 2胸痛，約占70%； 3驚恐，約為55%； 4咳嗽，約占37%； 5咯血，約占30%； 6暈厥，約占13%； 7喘息，約9%； 8腹痛； 雖90以上的肺栓塞患者可能有呼吸困難，但典型的肺梗死胸膜性疼痛，呼吸困難和咯血者僅占28。臨床表現 體格檢查(1/2) 一般檢查低熱占43%，可持續1周左右，也可發生高熱達38.5度以上；呼吸頻率增快占70%，20次/

8、分即有診斷意義，最高可達4050次/分；竇性心動過速占44% ；紫紺占19%；多汗占11%；低血壓雖不甚常見，但通常提示為大塊肺栓塞。臨床表現 體格檢查(2/2) 心臟血管系統體征心臟血管系統體征： 急、慢性肺動脈高壓表現急、慢性肺動脈高壓表現； 右心功能不全表現右心功能不全表現； 心律失常心律失常； 心音改變；心音改變； 心臟雜音；心臟雜音；實驗室檢查 血漿d-二聚體 血漿d二聚體含量異常增高對診斷肺栓塞的敏感性在90以上，但屬非特異性； d二聚體含量升高：術后至少一周；心肌梗死；膿毒病；幾乎所有的其他全身疾病肺栓塞 小于500g/l強烈提示無急性肺栓塞，有排除診斷的價值。實驗室檢查 動脈血

9、氣 pao280mmhg者發生率為88%，12%血氧正常; 低碳酸血癥占93%; p(a-a)o2增大占86%-95% ； 正常青年人p(a-a)o2為5mmhg-15mmhg； 老年人和有肺疾病者可高達2530mmhg。 p(a-a)o2 的計算公式為150-pao2+(1.25 x paco2)。實驗室檢查 心電圖(1/4) 右室擴張引起的位置變化： 電軸右偏、垂直移位、順鐘向轉位-s1加深 -q和t倒置-ravr增加 -、avf肺型p波 右心勞損-si加深 -q和t倒置-tv1-4倒置 右束支傳導阻滯-vl呈rsr型 暫時性缺血改變 心律失常 實驗室檢查 心電圖(2/4) 實驗室檢查 心

10、電圖(3/4) 實驗室檢查 心電圖(4/4) 實驗室檢查 x線胸部平片(1/2) 區域性肺血管紋理稀疏、纖細，肺野透過度增強； 肺浸潤或肺梗死陰影； 肺容積縮小； 奇靜脈和上腔靜脈影增寬； 胸腔積液； 肺動脈高壓； 右心室擴大； 完全“正常”；實驗室檢查 x線胸部平片(2/2)x線胸部平片顯示：區域性肺缺血，肺血分布不均。實驗室檢查 超聲心動圖(1/8) 經胸多普勒超聲心動圖 經食管多普勒超聲心動圖 顯示肺栓塞直接征象 顯示肺栓塞間接征象 實驗室檢查 超聲心動圖(2/8)正常圖象 實驗室檢查 超聲心動圖(3/8)室間隔與左室后壁運動不協調，收縮時間延長，收縮增厚率下降。 實驗室檢查 超聲心動圖

11、(4/8)右心室明顯擴大，左心室減小 實驗室檢查 超聲心動圖(5/8)右心室擴大，室間隔左移 實驗室檢查 超聲心動圖(6/8)左肺動脈內被回聲均勻的血栓完全堵塞，并延伸至主肺動脈內，主肺動脈及左右肺動脈均增寬 實驗室檢查 超聲心動圖(7/8)右心房內血栓 實驗室檢查 超聲心動圖(8/8)右股靜脈血栓 實驗室檢查 核素肺顯像(1/5) 典型所見是呈肺段分布的灌注缺損； 導致肺灌注顯像診斷肺栓塞假陽性率較高的原因如下：血管腔外受壓(腫瘤、氣胸、胸腔積液)；支氣管肺動脈吻合(慢性肺部炎癥、支氣管擴張等)；局部肺泡缺氧引起的肺血管收縮(慢性阻塞性肺疾病)；肺血管阻力增加(左心充血性心力衰竭)；肺組織纖

12、維化(肺囊腫、陳舊性肺結核)；肺切除術后。 實驗室檢查 核素肺顯像(2/5) 肺通氣/灌注顯像的常見結果：肺通氣顯像正常，而灌注呈典型缺損，高度可能是肺栓塞；病變部位既無通氣，也無血流灌注，最可能的是肺實質性疾病，不能診斷肺栓塞(肺梗死除外)；肺通氣顯像異常，灌注無缺損，為肺實質性疾病；肺通氣與灌注顯像均正常，可除外癥狀性肺栓塞。 實驗室檢查 核素肺顯像(3/5)(a)為99mtc-maa肺灌注顯像 (b)為99mtc-dtpa肺通氣顯像 實驗室檢查 核素肺顯像(4/5)肺灌注顯像顯示多處呈肺段分布的缺損 實驗室檢查 核素肺顯像(5/5)99mtc-maa靜脈顯像 實驗室檢查 ct血管造影(1

13、/9) 常用的有增強螺旋ct和電子束ct(超高速ct)檢查：其直接征象為半月形、環形充盈缺損(附壁)，完全梗阻及軌道征；間接征象為主肺動脈，左、右肺動脈主干擴張，血管斷面細小，缺支堵塞區與正常血運區或實變組織與非實變組織間于肺灌注期呈馬賽克征(mosaic perfusion)，肺梗死灶及胸膜改變等。 實驗室檢查 ct血管造影(2/9)主肺動脈及左肺動脈主干內可見較大的充盈缺損影 實驗室檢查 ct血管造影(3/9)右肺動脈主干后壁充盈缺損 實驗室檢查 ct血管造影(4/9)右肺動脈遠端典型“軌道征” 實驗室檢查 ct血管造影(5/9)右上葉肺動脈完全閉塞，左上葉肺動脈充盈缺損 實驗室檢查 ct

14、血管造影(6/9)右中葉肺動脈及雙下基底段動脈充盈缺損 實驗室檢查 ct血管造影(7/9)左上葉肺動脈充盈缺損 實驗室檢查 ct血管造影(8/9)肺內“馬賽克”征 實驗室檢查 ct血管造影(9/9)右下葉陳舊性肺梗死灶實驗室檢查 磁共振血管造影(1/2) 肺栓塞診斷； 深靜脈血栓形成的檢查；實驗室檢查 磁共振血管造影(2/2)磁共振肺動脈造影顯示兩肺多處動脈缺支 實驗室檢查 肺動脈造影(1/3) 有價值的征象：肺動脈內充盈缺損；肺動脈分支完全阻塞(截斷現象)；肺野無血流灌注；肺動脈分支充盈和排空延遲。 肺動脈造影檢查具有一定危險性，特別是并發肺動脈高壓的患者，致殘率為1%，死亡率為0.01%0

15、.5%。 實驗室檢查 肺動脈造影(2/3)肺動脈造影 實驗室檢查 肺動脈造影(3/3)肺動脈造影 實驗室檢查 深靜脈檢查 (1)靜脈造影:目前已較少應用。 (2)放射性核素靜脈造影:與傳統靜脈造影符合率達90%； (3)血管超聲多普勒檢查:準確率為88%93%； (4)肢體阻抗容積圖:與靜脈造影的符合率為77%95%，診 斷的敏感性為65%86%，特異性為95%97%。小腿靜脈堵塞診斷的敏感性較低； (5)mri:mri靜脈造影可用于深靜脈血栓的診斷。診斷高危因素心電圖/x線胸片癥狀、體征動脈血氣分析下肢dvt檢查超聲心動圖d-二聚體測定診斷性結論肺灌注/通氣顯像15%非高危住院治療中危3-1

16、5%低危早期出院或1%家庭治療 a: 當存在休克或低血壓時，不必檢測右心室功能不全當存在休克或低血壓時，不必檢測右心室功能不全/心肌損傷指標，已可歸類為高危患者。心肌損傷指標，已可歸類為高危患者。 鑒別診斷 需與其鑒別的疾病主要包括以下： 急性心肌梗死； 主動脈夾層； 心肌炎； 肺炎； 胸膜炎； 支氣管哮喘； 肺不張； 急性呼吸窘迫綜合癥； 高通氣綜合癥等。急性肺栓塞治療 依據ape的臨床表現，制定個體化治療方案分為兩個階段： 初始治療 作為二級預防的長期抗凝治療 主要目標：恢復閉塞肺動脈的血流以挽救生命，或者預防 潛在致命性栓塞的再發。 主要措施包括:溶栓治療、抗凝治療、介入治療及外科手 術

17、等。 急性肺栓塞（pe）的治療指南 對于確診為急性非大塊肺栓塞的患者，推薦短期皮下低分子肝素或者靜脈普通肝素治療(證據級別：1a) 對于臨床上高度懷疑肺栓塞的患者，在等待診斷結果的同時，應給予抗凝治療(證據級別：1c+)1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（pe）的治療指南 急性非大塊肺栓塞患者，相對于普通肝素，優先選擇低分子肝素抗凝治療(證據級別：1a) 急性非大塊肺栓塞患者，推薦應用低分子肝素或者普通肝素作為初始治療至少5天（證據級別：1c）1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（pe）的治療指南 急性非大塊肺栓塞患者應用低分子肝素治療時，不必常規監測抗因子xa的水平（證據級別：1a） 對于嚴重腎功能不

18、全的肺栓塞患者，靜脈普通肝素優于低分子肝素（證據級別：2c）1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（pe）的治療指南 應用靜脈普通肝素治療時，推薦應用持續靜脈輸注的方式給藥，保持aptt延長，使血漿肝素抗因子xa水平在0.3-0.7 iu/ml (證據級別：1c+) 大劑量應用低分子肝素仍然不能達到目標aptt值時，推薦通過監測抗因子xa水平來指導治療劑量 （證據級別：1b）1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（pe）的治療指南 推薦應用低分子肝素或者普通肝素治療的第一天加用華法林，待inr值穩定2.0時停用肝素 （證據級別：1a）1. 肺栓塞抗凝治療初始抗凝治療 抗凝治療在pe處理中有重要地位。 基于上世

19、紀60年代一項具有里程碑意義的研究顯示應用普通肝素治療pe與未治療對比有益，因此對于pe患者，需立即啟動抗凝治療。 pe初始抗凝治療的目的是：在出血發生率處于可接受的范圍內這一前提下，預防死亡及再發栓塞事件。初始抗凝治療快速抗凝只能通過非口服形式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分快速抗凝只能通過非口服形式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺達肝癸鈉（子肝素或皮下注射磺達肝癸鈉（xaxa因子抑制劑：因子抑制劑：fondaparinuxfondaparinux）。考）。考慮未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似慮未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似pepe患者需考慮抗凝治療。患者需考

20、慮抗凝治療。 在非口服抗凝治療后給予患者口服維生素在非口服抗凝治療后給予患者口服維生素k k拮抗劑。一項隨機對照研拮抗劑。一項隨機對照研究表明，單獨應用維生素究表明，單獨應用維生素k k拮抗劑治療，與肝素加維生素拮抗劑治療，與肝素加維生素k k拮抗劑治療拮抗劑治療相比，前者再發相比，前者再發vtevte風險高風險高3 3倍。倍。 基于aptt的靜脈普通肝素劑量調整基于aptt的靜脈肝素劑量調整 aptt（活化部分凝血激酶時間）劑量調整35s(90s (3.0倍對照)停用1小時，然后降低滴注速度3u/kg/h普通肝素與低分子肝素比較有多項研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應用普通肝素的有效有多

21、項研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應用普通肝素的有效性和安全性。性和安全性。一項薈萃分析包括了共有一項薈萃分析包括了共有19511951例有癥狀非高危的例有癥狀非高危的pepe患者和無癥狀患者和無癥狀pepe患者（伴有患者（伴有dvtdvt相關癥狀）組成的大型研究。相關癥狀）組成的大型研究。在兩種治療結束時（在兩種治療結束時（5-145-14天），比較兩組天），比較兩組vtevte的再發率（的再發率（oror，0.630.63；95%ci95%ci：0.33-1.180.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；比較大出血發生率（比較

22、大出血發生率（oror，0.670.67；95%ci 95%ci ：0.36-1.270.36-1.27），提示兩者），提示兩者至少同樣安全；兩組全因死亡率（至少同樣安全；兩組全因死亡率（oror，1.20;95%ci 1.20;95%ci ：0.59-2.450.59-2.45）相似。相似。 目前已批準用于急性pe治療的幾種 低分子量肝素 皮下注射低分子肝素及磺達肝癸鈉治療pe劑量 間隔時間依諾肝素(enoxaparin)1.0mg/kg每12小時或 1.5mg/kga每天1次a 亭扎肝素(tinzaparin)175u/kg每天1次磺達肝癸鈉(fondaparinux) 5mg （體重10

23、0kg）每天1次選擇性xa因子抑制劑磺達肝癸鈉按體重調整劑量皮下給藥并且無需監測的選擇性按體重調整劑量皮下給藥并且無需監測的選擇性xaxa因子抑制劑磺達肝因子抑制劑磺達肝癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。由于磺達肝癸鈉的半衰期長達由于磺達肝癸鈉的半衰期長達15-2015-20個小時，允許一天一次皮下給藥。個小時，允許一天一次皮下給藥。一項納入一項納入22132213例無溶栓適應證的急性例無溶栓適應證的急性pepe患者的開放性研究發現，按體患者的開放性研究發現，按體重調整劑量和固定劑量使用磺達肝癸鈉，重調整劑量和固定劑量使用磺達肝癸鈉，3 3個月時個月時vt

24、evte再發率分別為再發率分別為3.8%3.8%和和5.0%5.0%，而大出血的發生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相，而大出血的發生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相似，分別為似，分別為1.3%1.3%和和1.1%1.1%。由于沒有案例證實接受磺達肝癸鈉治療的患者發生由于沒有案例證實接受磺達肝癸鈉治療的患者發生hithit，因此不必監，因此不必監測血小板計數。測血小板計數。禁忌證：肌酐清除率小于禁忌證：肌酐清除率小于20ml/min20ml/min的嚴重腎功能衰竭。的嚴重腎功能衰竭。 初始抗凝治療 普通肝素、低分子量肝素和磺達肝癸鈉抗凝治療應持續至少5天。兩項針對近端dvt的隨機臨床試驗發現

25、，如果能給予足夠長期的后續抗凝劑治療，使用普通肝素治療5-7天與10-14天同樣有效。 維生素k拮抗劑應盡早應用，最好在啟動抗凝治療的當天即開始應用。當國際標準化比值（inr）連續兩天以上維持在2.03.0時，非口服抗凝劑應停止應用。如果開始使用華法林，5mg 或者7.5mg的起始劑量優于更高的劑量。 大部分肺栓塞患者不需要靜脈溶栓治療 （證據級別：1a） 推薦對血流動力學不穩定的肺栓塞患者，進行溶栓治療（證據級別：b）2.肺栓塞靜脈或局部溶栓治療急性肺栓塞（pe）治療指南 不建議肺栓塞患者接受經導管局部溶栓治療 （證據級別：1c） 對接受溶栓的肺栓塞患者，短時間輸注溶栓藥物要優于長時間給藥（

26、證據級別：c） 2.肺栓塞靜脈或局部溶栓治療急性肺栓塞（pe）治療指南溶栓治療循證醫學證據多項隨機試驗一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉多項隨機試驗一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉塞，并對改善血流動力學指標有益。塞，并對改善血流動力學指標有益。 一項早期小規模試驗顯示，鏈激酶治療一項早期小規模試驗顯示，鏈激酶治療7272小時后，心指數增加小時后，心指數增加80%80%，肺動脈壓力降低肺動脈壓力降低40%40%。纖維蛋白溶酶原激活劑意大利多中心研究。纖維蛋白溶酶原激活劑意大利多中心研究2 2顯示，顯示，連續血管造影顯示重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（連續血管造影顯示

27、重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rtpartpa）100mg100mg，2 2小時靜滴后，血管阻塞減輕小時靜滴后，血管阻塞減輕12%12%，而肝素組患者未發現任何變化。，而肝素組患者未發現任何變化。rtpartpa使肺動脈壓降低使肺動脈壓降低30%30%，心指數升高，心指數升高15%15%。其中一項最大的溶栓治療試驗表明，其中一項最大的溶栓治療試驗表明，rtpartpa溶栓治療溶栓治療3 3小時后，行超聲小時后，行超聲心動圖檢測發現患者平均右室舒張末容積顯著縮小。心動圖檢測發現患者平均右室舒張末容積顯著縮小。 溶栓治療循證醫學證據uspetuspet試驗（即尿激酶試驗（即尿激酶- -鏈激酶鏈激

28、酶pepe試驗），尿激酶、鏈激酶靜滴試驗），尿激酶、鏈激酶靜滴12-2412-24小時療效相當。小時療效相當。 目前更多的隨機試驗表明，目前更多的隨機試驗表明， 100mg 100mg rtpartpa與與尿激酶以與與尿激酶以4400/kg/h4400/kg/h的速的速度靜滴度靜滴12-2412-24小時相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無明小時相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無明顯差異，但顯差異，但100mgrtpa100mgrtpa靜脈靜脈2 2小時輸注可更快出現血管造影結果及血流小時輸注可更快出現血管造影結果及血流動力學的改善。動力學的改善。rtpartpa靜脈靜脈2 2小

29、時輸注似乎優于鏈激酶靜脈小時輸注似乎優于鏈激酶靜脈1212小時（以小時（以100100，000iu/h000iu/h的的速度），但相同劑量鏈激酶靜滴速度），但相同劑量鏈激酶靜滴2 2小時溶栓效果與小時溶栓效果與rtpartpa相同。相同。2 2項關于項關于rtpartpa 100mg 100mg，2 2小時靜脈輸注與快速輸注（小時靜脈輸注與快速輸注（0.6mg/kg 0.6mg/kg ，15min15min）方案比較的試驗表明，方案比較的試驗表明，2 2小時給藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加小時給藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加出血率的趨勢，但兩者無統計學意義。與靜脈溶栓比較，經導管肺動出血率

30、的趨勢，但兩者無統計學意義。與靜脈溶栓比較，經導管肺動脈內局部注入脈內局部注入rtpartpa（降低劑量）未顯示有任何優勢。（降低劑量）未顯示有任何優勢。 溶栓治療循證醫學證據 相隔30分鐘分兩次注射瑞替普酶（reteplase，10u）也可獲得令人滿意血流動力學結果。 初步非對照試驗數據似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治療急性pe的有效性和安全性 肝素不宜與鏈激酶或尿激酶同時使用，但可與阿替普酶（alteplase）同時使用。 指南建議的pe溶栓藥物鏈激酶250 000iu靜脈負荷量，給藥時間30分鐘，繼以100 000iu/h維持12-24小時快速給藥：150萬iu靜滴2小時尿

31、激酶4400iu/kg靜脈負荷量，給藥10分鐘，繼以4400iu/kg/h維持12-24小時快速給藥：300萬iu靜滴2小時rt-pa100mg靜滴2小時或0.6mg/kg靜滴15分鐘（最大劑量50mg）溶栓治療適應癥 表現為心源性休克及/或持續低血壓的高危pe患者，幾乎無絕對禁忌證，溶栓治療是一線治療。對非高危患者不推薦常規溶栓治療。但對于一些中危患者全面考慮出血風險后可給予溶栓治療。溶栓治療不用于低危患者。溶栓治療效果判斷 根據36小時內臨床及超聲心動圖的改善作為療效判斷標準，約92%患者可歸類為對溶栓治療有反應者。 癥狀出現48小時內啟動溶栓獲益最大，但溶栓治療對癥狀發生6-14天的患者

32、仍有效 雖然起效迅速，溶栓相比肝素所帶來的血液動力學益處似乎在最初的幾天顯現。治療1周后，血管阻塞嚴重程度的改善及右心室功能不全的逆轉在溶栓治療及肝素治療的患者中不再有差別。 溶栓治療出血風險 溶栓治療具有顯著的出血風險，尤其在存有易患條件及合并癥時。總結隨機試驗的數據發現，大出血累計率為13%，顱內出血/致命性出血發生率為1.8%。 這些研究的最新數據表明，危及生命的大出血已較少見。溶栓相關出血發生率下降與近10年來采用無創手段確診pe的策略不斷增加有關。溶栓治療絕對禁忌癥絕對禁忌癥a 任何發病時間內的出血性卒中或不明原因卒中 6個月內缺血性卒中 中樞神經系統損害或腫瘤 近期（3周以內）重大

33、創傷/手術/頭部外傷 最近1月內胃腸道出血 已知出血 a對于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對禁忌癥，對于危及生命的高危對于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對禁忌癥，對于危及生命的高危pe患者則可能是相對禁忌癥。患者則可能是相對禁忌癥。 溶栓治療相對禁忌癥相對禁忌癥 6個月內短暫缺血發作 口服抗凝藥 孕婦及產后1周內 不可壓迫的穿刺 創傷性復蘇 頑固高血壓（收縮壓180mmhg） 進展性肝臟疾病 感染性心內膜炎 活動性潰瘍 大部分肺栓塞患者不需要導管取栓或碎栓治療 （證據級別：1c） 對依從性好且病情不穩定不能進行靜脈溶栓的患者，或者病情危重來不及靜脈溶栓治療的肺栓塞 患者，可進行導管取栓或碎

34、栓治療 （證據級別：2c）急性肺栓塞（pe）治療指南3. 導管取栓或碎栓治療急性肺栓塞（pe）治療指南 大部分肺栓塞患者，不建議行肺動脈血栓切除術治療（證據級別：1c） 對于依從性好且無法接受溶栓治療的患者，或者病情危重來不及溶栓治療的患者可行肺動脈血栓切除術治療（證據級別：2c）4. 肺動脈血栓切除術 對于有抗凝禁忌、出現抗凝并發癥，或者充分抗凝后仍復發的肺栓塞患者推薦給予置入下腔靜脈濾器（證據級別：2c）5. 下腔靜脈濾器置入治療急性肺栓塞（pe）治療指南 應對接受肺動脈血栓內膜剝脫術的患者進行選擇，推薦中央型肺栓塞患者可以在有經驗的中心接受肺動脈血栓內膜剝脫術治療 （證據級別：1c） 不

35、論ctph患者是否接受肺動脈血栓內膜剝脫術，都需要終生接受華法林抗凝治療，inr目標值2.0-3.0 （證據級別：1c） 推薦ctph患者在接受肺動脈血栓內膜剝脫術之前或術中置入下腔靜脈濾器 （證據級別：2c）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（ctph）治療指南深靜脈血栓形成（dvt）治療指南u對于確診為dvt的患者，推薦短期皮下注射低分子肝素治療，或者是皮下或靜脈應用普通肝素治療 （證據級別：1a）u對于高度懷疑dvt的患者，推薦在等待確診結果的過程中給予抗凝治療 （證據級別: 1c）1. 下肢急性dvt的初始治療u對于急性dvt患者初始治療時，至少給予低分子肝素或者普通肝素抗凝治療5天 （證據級別

36、：1c）u推薦在應在低分子肝素或者普通肝素抗凝的基礎上給予華發林治療，一直到inr穩定且大于2.0 時停用肝素（證據級別：1a）1. 下肢急性dvt的初始治療深靜脈血栓形成（dvt）治療指南 不推薦對dvt患者常規應用靜脈溶栓治療 （證據級別：1a） 嚴重髂靜脈或者股靜脈dvt，存在因靜脈阻塞繼發肢體壞疽的危險時，推薦應用靜脈溶栓治療 （證據級別：）2. dvt的靜脈溶栓治療深靜脈血栓形成（dvt）治療指南 不推薦對dvt患者常規應用介入溶栓治療 （證據級別：1） 為了挽救壞死肢體，才考慮行dvt的介入溶栓治療（證據級別：ii）3. dvt的介入溶栓治療深靜脈血栓形成（dvt）治療指南 不推薦

37、對dvt患者常規應用靜脈血栓切除術作為初始治療（證據級別：1） 嚴重髂靜脈或者股靜脈dvt，存在因靜脈阻塞繼發肢體壞疽的危險時，建議選擇靜脈血栓切除術治療 （證據級別：ii）4. 導管取拴、碎拴或者外科血栓切除術治療dvt深靜脈血栓形成（dvt）治療指南5.下腔靜脈濾器置入治療dvt 對于大部分dvt患者，不推薦在抗凝治療基礎上常規應用下腔靜脈濾器 （證據級別：1） 推薦抗凝治療禁忌，抗凝治療出現并發癥，或者雖然給予充分抗凝治療仍復發血栓栓塞的患者接受下腔靜脈濾器置入治療 （證據級別：ii）深靜脈血栓形成（dvt）治療指南 對于可逆因素或者是暫時性的因素導致的首次發作的dvt，推薦應用華發林進

38、行3個月的抗凝治療 (證據級別：1a) 對于不明原因的初發dvt患者，至少需要華法林抗凝治療6-12個月 （證據級別：1a）6.急性下肢dvt的長期治療深靜脈血栓形成（dvt）治療指南 推薦華發林抗凝的inr目標值為2.5 (2.0-3.0) (證據級別：1a)； 不推薦大劑量（inr 3.1-4.0）和較小的劑量（inr 1.5-1.9）華發林抗凝治療 (證據級別：1a)6.急性下肢dvt的長期治療深靜脈血栓形成（dvt）治療指南 由可逆性因素導致的初發肺栓塞，推薦至少應用華法林治療3個月（證據級別：1a） 對于不明原因的初發肺栓塞，推薦至少應用華法林抗凝治療6-12個月（證據級別：1a）急

39、性肺栓塞（pe）治療指南6. 急性肺栓塞的長期治療 華法林抗凝治療劑量根據inr進行調整，inr目標值為2.5(2.0-3.0) （證據級別：1a）急性肺栓塞（pe）治療指南6. 急性肺栓塞的長期治療（二）長期抗凝及二級預防 pe患者長期抗凝治療的目的是預防致命性及非致命性再發的vte事件。 大部分患者應用維生素k拮抗劑，而對于腫瘤患者，低分子量肝素可安全有效地替代維生素k拮抗劑。應用維生素k拮抗劑應使inr維持在2.5左右（2.0-3.0）。 長期抗凝治療循證醫學證據 vte長期抗凝的必要性來源于三項隨機試驗的證據： 其中一項試驗表明，對于有癥狀的脛部靜脈血栓患者，不接受長期抗凝， 3個月內

40、20%的患者出現有癥狀的靜脈血栓蔓延和/或再發。 另有證據顯示，發生近端dvt后，予低劑量普通肝素替代維生素k拮抗劑缺乏療效。進一步研究表明，將傳統的抗凝3-6個月的時程縮短至4-6周，導致再發率增高。 不同抗凝治療時程比較相比較的治療持續時間大致可分為三類：短程治療與中程治療比較；不同中程治療比較；長期治療與中程治療比較。主要結論如下：對于不明原因的vte患者，抗凝治療不應限于4-6周；抗凝6或12個月的預期再發風險與抗凝3個月相似；長期抗凝降低再發風險約90%，但大出血的風險抵消了長期抗凝的部分益處。通常維生素k拮抗劑治療能很好地預防vte的再發，但是不能消除治療中斷后隨之的再發風險。 抗

41、凝的時程需考慮停止抗凝治療患者再發的風險及抗凝治療時患者出血的風險，在以上因素中取得平衡。 另一因素是應用維生素k拮抗劑使inr維持在2.0-3.0時的不便，包括需要監測的不便。長期抗凝治療出血危險因素 決定治療時程不僅需考慮再發風險，還需考慮出血的風險。 抗凝治療期間出現大出血的危險因素中，以下因素似乎與臨床有關：高齡，尤其75歲以上；既往胃腸道出血，尤其不具有可逆原因的；既往非心源性卒中，慢性腎臟或肝臟疾病；同時抗血小板治療（若有可能盡量避免）；其他嚴重的急慢性疾病；抗凝控制欠佳；抗凝監測不理想。長期抗凝治療建議基于以上考慮： 對于不明原因的pe患者建議抗凝至少3個月。所有患者均需評價無限

42、期抗凝的風險/收益比。 對于首次發生不明原因的dvt或pe患者，同時患者出血風險小，而且愿意接受長期抗凝治療，那么可推薦無限期抗凝治療。 對于大部分再次發生的不明原因的pe患者推薦無限期抗凝。 采用降低維生素k拮抗劑劑量但延長時程的方案治療特發性vte比安慰劑治療安全有效，但該治療方法與傳統的抗凝強度相比，有效性及安全性較低。因此該治療方法不宜普遍使用，僅保留用于經選擇的病例。新型抗凝藥物xa 和 iia 凝血通路中的關鍵步驟內源性凝血途徑內源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑xax凝血酶原凝血酶原 ii纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原血凝塊血凝塊xavaplca2+凝血酶凝血酶 ii

43、aviiiaca2+plixa傳統抗凝藥 目前常用于防治靜脈血栓形成的藥物主要有三類： 維生素k 拮抗劑、普通肝素和低分子量肝素。 維生素k拮抗劑華法林是最常用的口服抗凝藥，臨床使用超過50年，但存在的問題有：u起效延緩，安全窗窄u受飲食影響u頻繁的國際標準比值（inr）監測及劑量調節u與多種藥物之間存在相互作用u大出血不少見新型抗凝藥 隨著對凝血分子機制的深入了解、重組dna技術的進步、抗凝蛋白質的分離和鑒定技術，以及以結構為基礎藥物設計的進展，加速了新型抗凝藥研發的步伐。 目前已涌現出許多以凝血過程中特定的凝血因子或凝血步驟為靶目標的新型抗凝劑。新型抗凝藥物主要特點 針對單個凝血因子的抑制

44、作用， 有良好的生物利用度， 不存在與食物或藥物的交叉反應， 藥物起效快， 抗凝效果可預測， 毒副反應低。 直接凝血酶抑制劑 f x a抑制劑 其他 水蛭素 磺達肝癸鈉 重組組織因子抑制物重組水蛭素 生物素化依達肝素 重組線蟲類抗凝肽 （來匹盧定） 比伐盧定 艾吡沙班 纖溶酶原激活抑制劑-1（pai-1）抑制劑阿加曲班 利伐沙班 xiiia因子抑制劑希美拉加群美拉加群達比加群酯新型抗凝藥物新型抗凝藥物直接凝血酶抑制劑u在凝血過程中，中心環節是凝血酶的形成。u直接凝血酶抑制劑主要是抑制纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，同時抑制活化因子v(f v a)、活化因子(fna)、活化因子(f ix a)、活化因

45、子x(f xa)以及血小板激酶活化受體。u直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點結合而抑制凝血酶，很少與血漿中的其他蛋白結合，所以其抗凝效果可以預測。直接凝血酶抑制劑-水蛭素u醫用水蛭的唾液腺中分離出來的一種含有65個氨基酸的多肽，目前以重組形式獲得。u潛在缺點：與凝血酶的結合是不可逆的，無特異的拮抗劑u靜脈注射后半衰期為6o分鐘，皮下注射后為120分鐘。u主要經腎臟清除，腎功能不全患者應注意調整用藥劑量。u抗凝作用可采用活化部分凝血活酶時間(aptt)進行監測。直接凝血酶抑制劑-重組水蛭素（來匹盧定）u能與凝血酶以1：1比例形成高親和力、不可逆的復合物，從而使凝血酶失去凝血活性。u靜脈注射給

46、藥血漿半衰期為0.51 h，通過腎臟清除，因此腎功能不全的患者需要調整用藥劑量。u用藥安全劑量范圍狹窄，必須進行實驗室監測，使aptt維持在正常值的1.52.0倍。u適應證：肝素誘導血小板減少癥患者的抗凝治療，并且可作為該類患者手術中體外循環的抗凝藥物。直接凝血酶抑制劑-比伐盧定 (bivalirudin)u比伐盧定是水蛭素的類似物，是一種含有2o個氨基酸的合成多肽。u可同時與凝血酶的活性部位和底物識別部位結合而使其喪失活性。u同水蛭素一樣，比伐盧定與凝血酶形成1：1復合物。然而，一旦結合，凝血酶即裂解比伐盧定氨基末端內的脯一精鍵，從而允許凝血酶恢復活性。這種現象可能使比伐盧定變得比水蛭素更安

47、全。直接凝血酶抑制劑-比伐盧定u靜脈注射后的血漿半衰期為25分鐘，僅一小部分經腎臟排泄。u美國fda在2000年批準應用臨床，作為普通肝素和血小板糖蛋白ii bili a受體拮抗劑的替代藥物應用于非高危患者的經皮冠脈介入治療。直接凝血酶抑制劑-阿加曲班 (argatroban)u合成的左旋精氨酸(l -larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制劑。u靜脈注射給藥后血漿半衰期為3045 min，需根據aptt值(維持在正常值的1.52.5倍）進行用藥劑量調整。u通過肝臟清除，嚴重肝功能不全患者禁用此藥。u適應證：嚴重腎功能不全和hit患者抗凝治療。直接凝血酶抑制劑-希美拉加群(ximel

48、agatran)和 美拉加群 (melagatran)u希美拉加群(ximelagatran，xim) 是一種合成的直接凝血酶抑制劑。uxim經分解為美拉加群(melagatran，mel)發揮抗凝血作用。由于mel口服吸收不良，從而研制出mel前體藥物xim。mel可迅速、可逆性和競爭性與凝血酶結合而發揮抗凝作用。直接凝血酶抑制劑-希美拉加群(ximelagatran)和 美拉加群 (melagatran)umel半衰期為45 h，約80 %的美拉加群經由腎臟清除。u希美拉加群的抗凝效果可以預測，而且很少與其他食物或藥物發生交叉反應，所以不需要進行抗凝監測。u大出血的發生率與華發林相似，病人

49、耐受良好。u但臨床試驗表明本藥肝功能損害發生率較高，嚴重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前該藥已退出市場。 直接凝血酶抑制劑-達比加群酯u達比加群酯是勃林格殷格瀚公司研發的一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。u達比加群酯自身沒有抗凝血酶活性。口服吸收后經酯酶轉化為活性部分達比加群，產生凝血酶抑制作用。達比加群酯被制成膠囊劑，以保證在胃ph值升高時，仍能被充分吸收。達比加群血漿半衰期為14 17 h，主要由腎臟清除。u根據以前或正在進行的臨床試驗，使用達比加群酯，每天300mg（150mg bid）是最佳劑量。直接凝血酶抑制劑-達比加群酯與華法林相比，達比加群酯有以下特征：u 抗凝血作用

50、起效快u 不受飲食影響u 不需要進行inr監測u 與細胞色素p450之間沒有交互作用，藥物相互作用 發生率低 fxa抑制劑 有人認為，選擇性地抑制位于凝血系統上游的凝血因子，可減少出血風險，原因是這樣可以使少量的凝血酶逃避藥物的抑制作用，繼續發揮止血活性。由于fx是凝血共同途徑的起始因子，所以高選擇性的fxa抑制劑能有效地抑制凝血而降低出血風險。另有假設認為，絲氨酸蛋白酶凝血因子每通過一個凝血步驟都會級聯放大一次。因此抑制位于凝血系統上游的凝血因子如fxa，其抗凝效果較直接抑制凝血酶為好。間接fxa抑制劑-磺達肝癸鈉 （fondaparinux）ufondaparinux是人工合成的戊多糖，被

51、稱為第三代肝素，能特異而快速地與血漿中的抗凝血酶結合。u 這種結合能使抗凝血酶的構象發生變化，從而使其與 fxa的親和力大大提高。u 當抗凝血酶與fx a結合后，fondaparinux則從復合物中解離出來，繼續與另一個抗凝血酶結合，周而復始，最終這一復合物通過腎臟清除 。atatat抗凝血酶抗凝血酶磺達肝癸鈉作用機制 凝血酶凝血酶ephesus試驗n = 1817pentathlon 2000試驗n = 1584penthifra試驗n = 1250pentamaks試驗n = 724總的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺達肝癸鈉更好磺達肝癸鈉更好依諾肝素更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%p = 0.000000000000000001近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6 磺達肝癸鈉（磺達肝癸鈉（1 1次天、每次次天、每次2.5 mg2.5 mg）turpie et. al. arch intern me