1、藥業股份有限公司文件編號：DS-P04-002版號：A/0小兒氨酚黃那敏顆粒工藝驗證起草人 起草日期審核人 審核日期批準人 批準日期生效日期藥業股份有限公司小兒氨酚黃那敏顆粒工藝驗證方案驗證方案組織與實施該工藝驗證工作生產部負責組織，質檢部、動力設備部、生產車間有關人員參與實施。驗證小組成員組 長 ：劉偉 副組長：于桂莉小 組 成 員所在部門職 務劉長生動力設備部部長孫懷珍質 檢 部副部長金淵宏化 驗 室主任于光榮制劑車間主任 目 錄1驗證的目的和范圍2工藝驗證小組成員及職責劃分3有關背景材料3.1產品概況3.2背景3.3 生產工藝3.4 主要生產設備3.5 飲用水、純化水3.6 生產環境3.

2、7 與本驗證方案相關文件及規程4工藝驗證4.1原輔料處理4.1.1目的4.1.2操作方法4.1.3中間控制標準4.1.4收集驗證資料4.1.5小結4.2混合制粒4.2.1目的4.2.2操作方法4.2.3中間控制標準4.2.4收集驗證資料4.2.5小結4.3批混4.3.1目的4.3.2 操作方法4.3.3 中間控制標準4.3.4 收集驗證資料4.3.5小結4.4 顆粒分裝4.4.1目的4.4.2 操作方法4.4.3 中間控制標準4.4.4 收集驗證資料 4.4.5 小結4.5 外包裝4.5.1目的4.5.2 操作方法4.5.3 中間控制標準4.5.4 收集驗證資料4.5.5 小結5小兒氨酚黃那敏

3、顆粒成品質量檢查及成品率6包裝材料的物料平衡7驗證批次8驗證周期9驗證結果收集及整理10驗證結果評定與結論11附件1驗證的目的和范圍1.1目的1.2小兒氨酚黃那敏顆粒生產過程包括原輔料的準備、粉碎、過篩、制粒、批混、顆粒分裝、包裝等步驟。為證明小兒氨酚黃那敏顆生產過程中可能影響產品質量的各種生產工藝質量。根據GMP要求，制定小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝驗證方案。 生產過程進行同步驗證，以保證在正常生產條件下生產出質量合格、均一、穩定的產品。驗證過程應嚴格按本驗證方案內容進行。1.3本驗證方案適用于在本方案指定的廠房設旋、設備、工藝條件下小兒氨酚黃那敏顆粒的生產。 2.工藝驗證小組成員職責劃分2.

4、1 組 長：副組長：組 員：2.2 驗證小組人員分工2.2.1 組長：負責驗證方案起草，并對驗證結果進行分析后起草驗證報告，報驗證委員會。2.2.2 副組長：負責驗證方案規定范圍的產品安排協調及實施工作。2.2.3 組員：負責產品的生產現場及設備清場、清潔、消毒、管理、產品取樣及安排樣品的檢驗工作。2.2.4負責設備的操作及維護保養工作。2.2.5負責收集各頂驗證記錄。3.有關背景材料。3.1產品概況：本品為顆粒劑，用于感冒引起的頭痛、發熱、咽喉痛、鼻塞等。3.2背景小兒氨酚黃那敏顆粒所用的廠房、設施、空調系統、制水系統、公用工程系統及設備在安裝完成后，已于2004 年4月完成了全面的驗證。3

5、.3生產工藝小兒氨酚黃那敏顆粒是按照下述工藝文件進行生產的。3.3.1工藝規程：見小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程3.3.2工藝流程圖：小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝流圖（附錄）3.4主要生產設備生產小兒氨酚黃那敏顆粒的主要設備均已經過驗證并符合生產工藝的要求。3.5飲用水、純化水生產小兒氨酚黃那敏顆粒所用飲用水和純化水均已經過驗證符合工藝要求。3.6生產環境空調系統、壓縮空氣系統、清潔消毒均已經過并符合驗證要求。3.7與本驗證方案相關文件及規程提供小兒氨酚黃那敏顆粒產品生產相關的空氣凈化系統、純化水系統、廠房及設備的有關驗證文件名及驗證文件編號。4工藝驗證：同步驗證4.1原輔料處理4.1.1目的經

6、過檢驗合格后的原輔料因細度達不到工藝要求而進行粉碎。確認原輔料經過處理后達到工藝要求。4.1.2操作方法：參見粉碎崗位標準操作文件文件4.1.3中間控制標準項 目 標 準外觀 潔凈（無異物）細度 應能全部過100目篩收率 98%4.1.4收集驗證資料收集三批小兒氨酚黃那敏顆粒的原輔料經備料處理后的物料外觀細度及操作的收率，并記錄所得數據。4.1.5小結對所得數據進行分析總結并得到結論。4.2制粒 干燥 整粒4.2.1目的確認原輔料經混合、制粒、干燥及過篩的顆粒情況達到工藝及中間產品質量標準的要求。4.2.2操作方法參見：制粒崗位標準操作規程文件4.2.3中間控制標準項目 標 準性狀 為白色或類

7、白色顆粒水份 2.0%收率 98.0%收率=所得的合格顆粒重量100% 所領取的物料總重4.2.4收集驗證資料對按生產工藝進行制粒、干燥、整粒后的所得顆粒效果進行外觀性狀檢查，水份測定，并計算顆粒率及的物料平衡收率記錄所得數據。4.2.5小結對所得數據進行分析、總結、得出結論。4.3批混4.3.1目的確認中間體顆粒經批混后的顆粒情況達到工藝及中間產品質量標準的要求。4.3.2操作方法：參見批混崗位標準操作規程文件4.3.3中間控制標準項 目 標 準性 狀 為白色或類白色顆粒水 份 2.0%溶化性 應合格粒 度 不能過一號篩和能通過四號篩的顆料和粉末總和不得6.0%鑒 別 應符合中間產品質量標準

8、收 率 99.5%4.3.4收集驗證資料對按生產工藝進行批混后的所得顆粒進行外觀性狀檢查，水份測定、溶化性檢查等。并計算物料平衡收率記錄所得數據。4.3.5小結對所得數據進行分析、總結，得出結論。4.4顆粒分裝4.4.1目的確認按現行工藝經過顆粒分裝的小兒氨酚黃那敏顆粒質量能達到要求。4.4.2操作方法：參見顆粒分裝崗位標準操作規程文件4.4.3中間控制的標準項 目 標 準外 觀 切邊整齊方正、封合嚴密、無漏氣、批號壓制清晰完整，無破損無漏藥，無雜物，無污點。 裝量差異 應為6g6g5%收 率 99.0%收率=包裝后待包裝品總重 100% 領取顆料重+復合膜重4.4.4收集驗證資料收集三批小兒

9、氨酚黃那敏顆粒在顆粒包半裝過程中，各個操作時間的裝量差異，收率等之間的考查，記錄考查數據并考核顆粒分裝工序的收率。4.4.5小結對所收集的數據進行分析并得出結論。4.5外包裝4.5.1目的確認外包裝操作過程能符合生產工藝要求。4.5.2參見包裝崗位標準操作規程文件4.5.3標準全部檢查結果應符合小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程的規定。4.5.4收集驗證資料收集三批小兒氨酚黃那敏顆粒分裝后的半成品經過包裝時，裝量是否準確，外觀是否符合質量要求。4.5.5小結對所收集的數據進行分析并得出結論。5小兒氨酚黃那敏顆粒成品質量檢查及成品率5.1目的經過成品質量檢驗，評價小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝是否符合規

10、定。5.2評價方法收集三批檢驗結果是否符合質量標準規定。5.3標準全部檢驗結果應符合小兒氨酚黃那敏顆粒成品質量標準，成品的收率應為95.0%-99.9%.6包裝材料的物料平衡6.1目的評價包裝材料平衡的控制情況6.2 評價方法審核包材的物料平衡表6.3標準小盒、封簽、說明書、大箱的物料平衡應為100%。7驗證批次本驗證試驗應連續進行三批。8驗證周期 驗證周期二年9驗證結果收集及整理工藝驗證小組負責人收集各項驗證結果，根據驗證結果起草驗證報告，報驗證委員會 。10驗證結果評定與結論 驗證委員會負責對驗證結果進行綜合評審做出驗證結論，發放驗證證書。11附件：11.1附件1驗證方案審核批準表附件1

11、驗證方案審核批準表 驗證方案名稱：小兒氨酚黃那敏顆粒方案起草人： 起草時間：方案審核人：審核意見： 年 月 日方案批準人： 批準意見：備注：小兒氨酚黃那敏顆粒工藝驗證報告目 錄1處方工藝與工藝流程1.1處方工藝1.1.1生產處方1.1.2生產工藝1.1.3生產工藝流程2批生產記錄與操作規程2.1批生產記錄2.2標準操作規程3.與本工藝驗證相關的驗證文件4工藝驗證4.1原輔料處理4.1.1驗證資料4.1.2數據分析4.1.3小結4.2配料、制粒4.2.1驗證資料4.2.2數據分析4.2.3小結4.3批混4.3.1驗證資料4.3.2數據分析4.3.3小結4.4顆粒分裝4.4.1驗證資料4.4.2數

12、據分析4.4.3小結5外包裝檢查6包裝材料物料平衡控制限度。7小兒氨酚黃那敏顆粒成品檢驗結果。8驗證總結9驗證報告書10驗證項目合格證書1處方工藝與工藝流程1.1處方工藝1.1.1工藝處方1.1.2小兒氨酚黃那敏顆粒工藝處方物料名稱 處 方 制造處方對乙酰氨基酚 125g 6.75kg人工牛黃 5g 0.27kg馬來酸氯苯那敏 0.5g 0.027kg淀 粉 適量 3.24kg蔗 糖 粉 5870g 316.98kg 理論產量 1000袋 54000袋 注：每袋裝6g。 1.1.3生產工藝取對乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來酸氯苯那敏和輔料適量，制成顆粒，分裝，即得。1.2生產工藝流程：詳見 小兒氨

13、酚黃那敏顆粒生產工藝流程圖2批生產記錄、批包裝記錄與標準操作規程2.1批生產記錄 批包裝記錄批生產記錄和批包裝記錄應能及時、準確、真實地記錄生產過程中的每一具體，步驟及各工藝控制點，具有質量的可追蹤性。其內容包括：產品名稱、產品批號、生產數量、日期、操作者及復核者簽名，有關操作與設備、相關生產階段的產品數量、物料平衡的計算，生產過程的控制記錄及特殊問題的記錄。其具體形式可見小兒氨酚黃那敏顆粒批生產記錄和批包裝記錄。 與本驗證有關的040501、040502、040503三批小兒氨酚黃那敏顆粒批生產和批包裝記錄存放在質檢部，應保存至有效期后1年。2.2標準操作規程與本驗證有關的標準操作規程，詳見

14、各相關工序的崗位操作SOP，設備操作SOP，設備清潔SOP等。3與本工藝驗證相關的驗證文件如下表：序 號驗 證 名 稱驗證文件編號1潔凈廠房驗證文件2空氣凈化系統驗證文件3純化水系統驗證文件4空氣壓縮系統驗證文件 5萬能粉碎機驗證文件6三維運動混合機驗證文件7顆粒分裝機驗證文件4.工藝驗證4.1原輔料處理4.1.1驗證資料根據工藝要求，蔗糖粉碎過100目篩，以篩去其中的異物，達到粒度要求。按本操作規程有關SOP進行生產后，對其結果進行抽樣檢查。結果如下：物料名稱蔗 糖批 次040501040502040503外 觀細 度收 率注：表中以“”表示外觀無異物，細度達到工藝要求，以“”表示不符合工藝

15、要求。4.1.2數據分析：4.1.3小結： 執行部門執 行 人執行日期制劑車間生 產 部動力設備部質 檢 部4.2配料、制粒4.2.1將備好的物料投入混合機中接濕法制粒機崗位標準操作要求進行制粒，用CT-C型熱風循環烘箱干燥，用25-515型旋向振動篩整粒，檢查顆粒的性狀，水份，并計算制粒工序收率，記錄所得數據。 項目批號性 狀干燥失重收率%040501040502040503表中，以“”表示性狀符合要求，反之則以“”表示。4.2.2數據分析： 4.2.3小結： 執 行 部 門執 行 人執 行 日 期制劑車間生 產 部動力設備部質 檢 部4.3批混4.3.1驗證資料將顆粒放入三維運動混合機按工

16、藝要求進行批混30分鐘檢查顆粒的性狀，溶化性，水分粒度等指標，并計算制粒工序收率，記錄所得數據 項目批號性 狀粒 度%干燥失重鑒 別溶化性收率%12040501040502040503表中以“”號，表示性狀，溶化性，鑒別符合要求，反之則“”表示。4.3.2數據分析 ： 4.3.3小結： 執行部門執 行 人執行日期制劑車間生 產 部動力設備部質 檢 部4.4顆粒分裝4.4.1驗證資料三批小兒氨酚黃那敏顆粒在生產過程中各個時段與代包裝品裝量差異的相關記錄及顆粒分裝工序收率情況記錄如下表：批次040501040502040503時間2h4h6h2h4h6h2h4h6h外觀裝量差異收率表中以“”表示外觀、裝量差異符合要求，以“”表示不符合質量要求。4.4.2數據分析： 4.4.3小結： 執行部門執 行 人執行日期制劑車間生 產 部動力設備部質 檢 部5.外包裝顆粒分裝后的半成品經過包裝時包裝數量是否準確，外觀是否符合質量要求等，記錄結果如下 ：產品名稱：小兒氨酚黃那敏顆粒 包裝規格 6g6袋200盒批 號040501040502040503外 觀噴（打）印說 明 書帖 簽裝 箱表中“”表示操作準確、外觀合格，反之則以“”表示。5.1結果分析： 5.2小結 ： 執行部門執 行 人執 行 日 期制劑車間生 產 部質 檢 部6包裝材料