1、手足綜合征機制及防治進展手足綜合征機制及防治進展 河南省腫瘤醫院 郭宏強 手足綜合征（HFS）：又稱為掌跖感覺喪 失性紅斑（PPES），臨床主要表現為指/趾 的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫 屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。 1984年就由哈佛醫學院英格蘭戴肯尼斯醫 院的Jacob Lokich和Chery Moore進行了報 道，當時觀察到在長期反復接受5-Fu或脂 質體阿霉素化療的患者中有25%發生這種 特異性的皮膚綜合征。 易引起手足綜合征的藥物易引起手足綜合征的藥物 化療藥：卡培他濱、脂質體阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、長春瑞濱、持續輸注 阿霉素、吉西他濱等 靶向藥物：索尼替尼

2、（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊馬替尼（格列衛）、厄 洛替尼（特羅凱） 生物制劑：大劑量IL-2 臨床表現臨床表現 一種進行性加重的皮膚病變，手較足更易受累 手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血 指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺 遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂 可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現水泡、脫屑、 脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發感染?；颊?可因劇烈疼痛而無法行走 可導致喪失生活自理能力。 自限性，但再次給藥后會再次出現。 分級標準分級標準 NCI分級標準 WHO分級標準 加拿大國立研究所CTC常用毒性分級標準 NCI分級標準分級標準 WHO分級標準分級標準 1級級2級

3、級3級級4級級 手足感覺遲手足感覺遲 鈍撼覺異常，鈍撼覺異常， 麻刺感；可麻刺感；可 見紅斑，組見紅斑，組 織學可見表織學可見表 皮網狀組織皮網狀組織 血管擴張血管擴張 。 持物或行走持物或行走 時不適，無時不適，無 痛性腫脹或痛性腫脹或 紅斑，還可紅斑，還可 出現紅腫出現紅腫 。 掌和跖部痛掌和跖部痛 性紅斑和腫性紅斑和腫 脹脹, 甲周紅甲周紅 斑和腫脹斑和腫脹, 可見皮膚皸可見皮膚皸 裂裂, 組織學組織學 表皮見孤立表皮見孤立 壞死的角質壞死的角質 細胞。細胞。 脫屑脫屑, 潰瘍潰瘍, 水皰水皰, 劇烈劇烈 疼痛疼痛, 可見可見 水皰水皰, 組織組織 學示表皮完學示表皮完 全壞死。全壞死。

4、 加拿大國立癌癥研究所加拿大國立癌癥研究所CTC標準標準 I度度 度度度度 麻木、感覺遲鈍麻木、感覺遲鈍 或感覺異常，無或感覺異常，無 痛性腫脹和或痛性腫脹和或 紅斑，不影響日紅斑，不影響日 常生活。常生活。 痛性腫脹和或痛性腫脹和或 紅斑，影響日常紅斑，影響日常 生活。生活。 濕性脫屑、潰瘍、濕性脫屑、潰瘍、 水泡和或疼痛，水泡和或疼痛， 無法進行日常生無法進行日常生 活。活。 病理特點（病理特點（1） 基底角質細胞空泡變 性、皮膚血管周圍淋 巴細胞浸潤、角質細 胞凋亡和皮膚水腫。 炎性改變、血管擴張、 水腫和白細胞浸潤。 電鏡下可見小神經纖 維病變。 病理特點（病理特點（2） 大量或單層角

5、化細胞壞 死。 表皮下、表皮內壞死， 角質層水泡形成，并伴 角化過度或角化不全的 棘皮癥。 少數病例可有腺體的囊 性變，甚至有些腺體發 生鱗狀細胞化生。 可見淋巴細胞浸潤和毛 細血管擴張。 發病規律（發病規律（1） 綜合多項國外大樣本/期研究，卡培他濱相關 性手足綜合征的發生率多在48%62%，最高亦 有74%的報道，而34級的發生率在10%24%。 HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。 HFS在治療的14個周期(中位2個周期) 中出現， 而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。 3級HFS的中位持續時間是13天，在中斷治療后 HFS是可逆的，而且減量對于23級的患者可以 有效地預防復

6、發。 發病規律（發病規律（2） 脂質體阿霉素發生HFS率50%，20%為3-4 度。 在應用化療后2-12天出現。 與劑量及滴注時間相關。 發病規律（發病規律（3） 索拉菲尼：發生率33.8%，重度8.9% 索尼替尼：發生率18.9%，重度5.5% 一般在服用藥物2-4周出現。 危險因素危險因素 Abushullaih等研究發現較高的行為狀態 （higher performance status）與HFS的發病 相關（P=0.0029）。 Heo等發現聯合多西紫杉醇是唯一的獨立危 險因素。早于HFS出現的化療相關性口腔炎與 HFS的發生相關（P=0.0029）。 危險因素危險因素 脂質體阿霉素

7、發生脂質體阿霉素發生HFS危險因素危險因素 脂質體阿霉素應用周期 黏膜炎 中性粒細胞減少 外周神經病變 發病機制發病機制 卡培他濱卡培他濱 由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP 酶）高表達和二氫嘧啶脫氫酶 （DPD酶）低表達，這可能導 致卡培他濱代謝產物的蓄積， 造成HFS發生率的增加； 卡培他濱可能經由外分泌腺系 統（汗腺）排出，而手和足部 的外分泌腺體數量較多，在這 些部位進行的卡培他濱的排泄 可能是造成HFS的原因； HFS的發生可能與手和足部的 血運豐富及局部壓力、溫度較 高有關； 基于HFS的病理表現，考慮是 一種炎性反應，可能和環加氧 酶（COX-2）過表達有關。 DPD酶多態性與手足綜合

8、征 手掌手掌DPD酶活性低酶活性低 Ferrero等對比觀察12名健康志愿者的皮膚 活檢，以手掌皮膚為觀察區、手背皮膚為 對照區，DPD酶在對照組中的表達要明顯 高于觀察組。TP酶在觀察組和對照組的基 底層均有顯著表達。 在皮膚的TP酶高表達使卡培他濱局部活化， 而在掌區的低DPD酶水平可以解釋為何在 掌部優先、特異地發生HFS。 脂質體阿霉素脂質體阿霉素 親皮膚性、親腫瘤性 鼠模型發現在其爪部的藥物濃度較皮膚部 位高。 應用熒光定位監測發現用藥3小時后在皮膚 濃度高的部位：前臂屈側、手掌、腳底、 腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。 在角質層底部向下滲透后形成自由基攻擊 表皮細胞形成HFS

9、。 索拉菲尼和索尼替尼索拉菲尼和索尼替尼 表皮角化細胞可以合 成PDGF-和PDGF-, 這些因子可活化真皮 毛細血管、纖維母細 胞和分泌腺表面的 PDGFR。 外分泌腺還表達c-kit和 PDGFR。索拉菲尼和 索尼替尼正好抑制這 些靶點，導致血管修 復機制失常。 治治 療療 一般治療一般治療 藥物劑量調整藥物劑量調整 藥物治療藥物治療 COX-2抑制劑：塞來昔布（西樂葆） 維生素B6 300mg/d 維生素E 局部外用藥物 ：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亞砜 地塞米松 8mg po bid 中醫中藥調理或外洗 用藥期間局部冰敷 卡培他濱卡培他濱+塞來昔布塞來昔布vs 卡培他濱卡培他濱

10、觀察組觀察組對照組對照組P值值 手足綜合癥手足綜合癥12.5%34.3%0.037 腹瀉腹瀉3.1%28.6%0.005 TTP6月月3月月0.002 維生素維生素B6 美國一項12個門診中心198例患者的回顧性匯總 分析，評估了VitB6對卡培他濱相關性HFS的預防 作用。 兩組的HFS發病率無顯著差異（觀察組63% vs 對照組53%）。 使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對照組 （觀察組65% vs 對照組12%），差異有顯著性（P 0.001）。 回顧性研究分析：卡培他濱治療同時配合口服大 劑量VitB6（300mg/d) 可使HFS的嚴重程度有所 減輕，且對療效無明顯不利影響。

11、 維生素維生素E Kara等使用卡培他濱聯合多西紫杉醇方案 治療轉移性乳腺癌。 5例患者均出現23級HFS。 給予Vit E（300mg/d）口服治療1周后， 癥狀減輕，且5例患者均無減量用藥情況 。 尿素霜（角質層分離劑）尿素霜（角質層分離劑） Pendharkar等觀察13例出現23級卡培他 濱相關性HFS的患者。 使用尿素霜外涂局部，每天兩次，在使用 23天后開始起效，可明顯減輕脫屑、疼 痛、不適的癥狀。 所有患者均按計劃完成化療，無停藥及減 量情況。 10%尿嘧啶油膏尿嘧啶油膏 Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治療 5-Fu/卡培他濱相關性HFS，局部外用，每 天23次 。 可評價療效病例68例： 34%（23/68）無效， 66%（45/68）在治療24周后HFS分級 下降12級， 1例觀察到皮膚過敏反應（表現為非典型 白色小丘疹），未見全身過敏反應。 中醫中藥中醫中藥 常用外洗方推薦： 皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克， 徐長卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克， 蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草