1、EYH-1500混合機清潔驗證方案文件編號：JB-Y Z-078-A方案制定部門簽名日期萬案審核部門簽名日期方案批準批準人批準日期煙臺中洲制藥有限公司EY H-1500混合機清潔驗證方案目錄1. 概述2. 驗證目的3. 驗證范圍4. 驗證小組成員組成及職責5. 風險分析6. 驗證內容6.1 總混系統清潔驗證程序的確認6.2 清潔方法6.3 確定設備最難清潔部位6.4原理7取樣條件及方法8分析方法9接受標準10. 時間進度11. 驗證項目及評價12再驗證周期：1概述:1.1生產廠家：常州市創干微波干燥設備有限公司1.2 型號：EYH-15001.3出廠編號：1.4安裝位置：制劑車間總混間1.5主

2、要參數：1.5.1 料筒容積1500L最大裝料容積 750L轉動數8.3rpm 搖動數4.7spm 電機總功率 4.4kw 外形尺寸 3800*1880*2270 總重量 1900kg1.5.2 設備內表面積：直徑 1000mm 長1500mm 進口直徑 400mm斜長600mm設備內表面積=7.35 m22、驗證目的：通過實驗結果證明所制定的清潔程序能使設備的清潔效果達到潔凈要求，避免產品被殘留物料和微生物污染。二維運動混合機清潔規程文件編號GB-WS-085-A3 驗證范圍：3.1 EYH-1500型總混機3.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3, 7 , 9天取樣進行微生物檢測。4.驗

3、證小組成員組成及職責成員姓名職務職責組長趙偉質管部負責本次驗證工作的組織落實。 負責驗證方案的起草及驗證報告起草。成員崔建英質檢主任負責對驗證過程的檢驗、測試及結果報告。成員鄭凱元質量官理員負責對驗證全過程實行監控及取樣。成員邱美霞質量官理員負責對驗證全過程實行監控及取樣。成員程曉霞車間主任負責本次驗證方案的具體實施。成員楊忠利車間工藝員負責實施設備清潔。5.風險分析5.1質量風險評估的目的2010 版GMP第七章“確認與驗證”的第一百四十三條規定：“清潔方法應經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔 劑和消毒劑，取樣方法和位置，殘留物

4、的性質和限度，殘留物檢驗方法”本報告的目的，就是運用風險管理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗證，通過質量風險 管理方法評估后確認清潔驗證中的風險及相應CAPA昔施，以確保經過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產生污染與交叉污染。5.2 .范圍評估包括生產系統需要清潔所涉及的工藝設備及管道，物料，控制系統，關鍵設施，環境控 制和人員操作。據此，范圍主要是：生產系統需要清潔的所有工藝設備及管道。物料：包括活性成分，中間體，試劑，輔料，清潔劑等。清潔操作時相關的控制系統，關鍵設施，環境控制：其他輔助設備，公用工程系統（如空調，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統）等。該崗位操作人員的規范操作及培

5、訓。5.3 .評估方法進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。5.3.1風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整性的風險。5.3.2 風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可探測性 上。5.3.3判定標準：根據醫藥生產的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發生的 可能性和可探測性的評定等級均分為三級。5.3.3.1 嚴重程度的評定等級表（S）分值嚴重程度等級1由于清潔不徹底導致發生輕微污染及交叉污染， 顯，可以忽略。但對產品質量影響不明低2由于清潔不徹底導致發生輕微污染及交叉污染，但可能使產

6、品質量受到一定影響，導致患者由于成品質量缺陷或藥品不良反應以及副作用而感 到不滿意。中3由于清潔不徹底導致發生嚴重污染及交叉污染， 患者健康受到損害，甚至可能導致死亡。影響藥品質量問題而使高5.3.3.2發生的可能性的評定等級表（P）分值發生的可能性等級1發生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。低2偶爾發生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。中3極易發生，如：復雜手工操作中的人為失誤。高5.3.3.3可探測性的評定等級表（D）分值發生的可能性等級1潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發現或被防止低2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發現或防止中3潛在缺陷在抵達下一個過程

7、前被發現的可能性非常小高5.3.3.4 風險優先數量等級判定RPN是事件發生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施。RPN = Severity（ 嚴重程度）x Possibility（發生的可能性）x Detection（ 可探測性）RPN（ max） =27, RPN（中）=8;根據R值及出現的概率，可規定RPN 12時為高風險。風險優先數量等級評定表測量范圍RPN風險優先數量等級判定嚴重性x發生的可能性x可探測性v 8低8 12高對影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA分析評估見下表。清潔和清潔驗證風險評估表序號項目潛在的失效模式可能導致的后果S

8、PDRPN值風險等級現有的控制措施1人員操作人員未經培訓或培訓 不到位。清潔效果達不到要 求，造成污染或交 叉污染。3216低加強操作人員的 培訓和考核，實 行現場監督檢 查。操作人員不按SOP清潔。3216低取樣人員不按SOP取樣。驗證結果不能真實反映按清潔SOP執行后的清潔效果。2214低檢驗人員不按SOF檢驗。2214低2設備設備選型不合適，結構復 雜，死角多。不易清潔、清潔效 果達不到要求，造 成污染或交叉污 染。3216低前期介入了設備 選型工作，做好 設備與確認。接觸輔料的設備表面不光 滑，有吸附性，材質不符 合要求。3216低3物料活性成分難清潔。殘留超標，微生物 污染。3126

9、低無輔料難清潔3126低無清潔劑選用不合適1、清潔效果差，不 能有效清潔，殘留 超標。2、清潔劑殘3139低清潔SOP中規定了用工藝用水做 清潔劑。留超標；3、清潔劑 殘留無法檢測。4方 法 與 標 準設備清潔后存放時間太 長。二次污染，微生物 超標。22312高清潔后在規定時 間內使用，超岀 清潔有效期的則 重新清潔。清潔部件拆卸不規范。不能確保清潔效果32212低SOP中規定設備 清潔時的拆卸要 求。設備清潔后未干燥微生物限度超標。2214低SOP中規定設備 清潔后，用潔凈 壓縮空氣吹干。清潔工具選擇不合適1、不能有效清潔；2、不符合GM要求， 造成二次污染。32212低1、根據設備的結

10、構特點選擇適宜 的清潔工具；2、使用材質符合 GMP要求，清潔干 凈的清潔工具。取樣方法未經驗證。供試品未能代表取樣部位所有殘留 物，驗證結果不能真實反映按清潔SOP執行后的清潔效果。33327高驗證現行的取樣 方法。殘留物檢驗方法及合格標 準不合理。目測無殘留，但實 際設備表面仍然有 一定殘留物。2228低設計合理的檢測 方法，制定合理 的合格標準。微生物檢驗方法不合理。檢驗結果合格，但 實際殘留超標；或 非人為因素造成的 檢驗結果不合格， 而實際合格。33327高設計合理的微生物檢驗方法。5環境空調、空壓、純化水系統 未經驗證，日常監控不到 位。空氣潔凈度不合 格，微生物污染。2124低1

11、、對空調、空壓、純化水系統已經 驗證合格；2、加強對以上系 統的日常監控。5.4本次風險評估結論綜上所述影響清潔驗證的主要風險點存在于原輔料和方法標準兩方面，故在清潔驗證中將這兩方面作為驗證內容進行驗證。主要針對清潔效果，清潔有效期，加強人員培訓，取樣方法，微生物檢驗這五方面進行驗證。6.驗證內容6.1.1總混系統清潔驗證程序的確認 .6.1.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3，7，9天取樣進行微生物檢測。6.1.3選擇參照產品：該總混機所用產品中，葉酸片產量最大，產品有效成分葉酸，含有一定的有色成分。所以選取葉酸為驗證品種 （葉酸是B族維生素的一種。微溶于水，對熱、光線、 酸性溶液均不穩

12、定，）6.1.4清潔程序：由里及外，自上而下。6.2 清潔方法參見相應設備清潔標準操作規程。二維運動混合機清潔規程文件編號GB-WS-085-A6.3 確定設備最難清潔部位根據二維運動混合機形狀，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點，共4點。6.4原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學檢驗，對棉簽取樣樣品進行化學檢驗，將所得結果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序 的有效性和穩定性。根據國外對殘留物濃度限度規定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設

13、備內表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為mg/cm2。計算前需假設殘留物均勻分布在設備內表面上，在下批生產時全部溶解在產品中。設下批產品的生產批量為B（ kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質為 3.4mg）,因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkgx 10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內表面積設設備總內表面積為Sa （cnf）（設備總內表面積為 7.35 m2）則表面殘留物限度 L為10B/SA（mg/ cm 2）計算所得0.03918 mg/ cm 2最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918m

14、g7取樣條件及方法7.1清洗設備及驗證取樣都必需在D級的環境下進行。7.2最終淋洗水取樣100ml以電導率檢測。7.3化學殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5%的氨溶液25ml中濕潤，擦拭設備內表面，每個棉簽取樣面積為 25cm2，共取100cm2。將取樣后12個棉簽放入25ml氨溶液中用超聲波洗滌 20 分鐘。7.4微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設備內表面位置，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放入100ml生理鹽水。7.5棉簽取樣驗證：假設表面有最大殘留約 4mg/100 cm （一般取最大殘留的 5倍做驗證）取葉酸制成2mg/ml

15、的溶液100ml，待測溶液。涂抹平整光潔304L不銹鋼板，涂抹面積 100 cm ,涂抹10ml，涂抹3處，吹干，取25ml0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，迅速放入100ml的純化水中，超聲 20分鐘使溶解，濾過即得要求：回收率不低于 50%，吸光度應大于等于與對照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度計測量，以1mg/ml的溶液為對照，3次吸光度的值應大于對照溶液。對照溶液樣1樣2樣3吸光度8分析方法8.1淋洗水化學檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按 2015版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。8.2棉簽法取樣：化學

16、殘留檢測，按2015版中國藥典四部 0401紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。8.3棉簽法取樣：微生物限度檢測8.4取樣： 化學取樣：最終淋洗水取樣100ml 化學殘留取樣：干燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中濕潤，擦拭設備內表面，每32 2個棉簽取樣面積為 25cm，共取100cm。將取樣后12個棉簽放入100ml純化水中用超聲波洗滌 20分鐘。 微生物取樣：干燥后，取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉棉簽后橫向移動，可采用2 2之字形迂回擦拭（見圖 1）,擦拭面積為100 cm （25 cm/棉簽），將擦

17、拭后的棉簽放入 100ml無菌生理鹽水中，振搖 1min靜置10min后作為供試液。圖1:擦拭取樣示意圖 另取未取樣的棉簽為空白對照。8.5取樣時間8.5.1化學取樣時間為清潔結束最后一次淋洗水取樣。8.5.2化學殘留取樣為設備干燥后取樣。8.5.3微生物取樣為設備干燥后，第一次取樣，最后一批分別于第3, 7, 9天分別取樣9接受標準9.1化學取樣可接受標準9.1.1生產結束后，按規定的清潔程序清洗設備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。9.1.2最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水對比測電導率一致（土 10%合格9.1.3最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為卩g/cn2

18、,計算方法如下：根據國外對殘留物濃度限度規定為 10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內表面的單 位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為 卩g/cm。計算前需假設殘留物均勻分布在設備內 表面上，在下批生產時全部溶解在產品中。設下批產品的生產批量為B （kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkgx 10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內表面積2設設備總內表面積為 Sa （cm）（設備總內表面積為7.35 m2）則表面殘留物限度 L為10B/SA（mg/

19、 cm2）計算所得0.03918 mg/ cm 2則100 cm2取樣所得以回收率 50%十算為w 1.959mg用0.01mg/ml的葉酸溶液為對照，用紫外分光光度法檢測3批殘留取樣的吸光度應少于對照溶液對照溶液160541160542160601吸光度9.2微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標為w50CFU/棉簽。10.時間進度根據生產計劃安排，這些設備也依計劃清洗，三次取樣時間如下:生產時間生產品種生產批量取樣時間檢驗結果驗證報告（評價）評價人日期年 月 日11. 驗證項目及評價（見附表）12再驗證周期：12.1. 更換關鍵部件或大修后應重新進行驗證。12.2. 當產品、設

20、備、清潔條件發生變更，且有可能影響清潔效果時，應重新進行驗證。13.附件化學檢測表1產品名稱葉酸片取樣日期產品批號160541報告日期檢驗依據2015版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（ 10%樣品化學殘留與0.01mg/ml的葉酸溶液為對照對照樣品結論質管部長復核人檢驗人化學檢測表2產品名稱葉酸片取樣日期產品批號160541報告日期檢驗依據2015版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（ 10%樣品化學殘留與0.01mg/ml的葉酸溶液為對照對照樣品結論質管部長復核人檢驗人化學檢測表3產品名稱葉酸片取樣日期產品批號160541報告日期檢驗依據2015版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結果目檢目測、鼻嗅1無可見殘留物及殘留氣味234化 學 檢 測淋洗水檢測紫外分光光度法與純化水吸對照光度一致攵（ 10%樣品化學殘留與0.01mg/ml的葉酸溶液為對照對照樣品結論質管部長復核人檢驗人微生物檢測表1產品名稱取樣日期產品批號報告日期檢驗依據2015版中國藥典項目取樣時間取樣點編號標準檢驗結果結論微生物檢測第一天月日1 50CFU/棉簽