1、pic/s 發布針對 gmp 無菌要求的解釋文件點擊次數： 409 發表于： 2010-01-2115:05 轉載請注明來自丁香園來源：中國醫藥報由于無菌產品的特殊性， gmp 對無菌產品要求從來都是藥政部門與企業關注的重點。1 月 8 日，藥品檢查協定和藥品檢查合作計劃組織 （ pic/s ）發布了針對 pic/s-gmp 第一附件（無 菌藥品制造） 2008 年修訂版中重點條款的解釋文件的新修訂文本（上一個修訂文本是在 2009 年 11 月 24 日發布的，于2009 年 12 月 1 日開始實施）。這次發布的文件修訂本已于2010 年 1 月 1 日實施，體現出此文件對藥政官方與企業的

2、重要性。本報第一時間將新文本及其解釋部分的譯文予以刊登，望能給相關企業以參考和幫助。pic/s 組織的成員國不僅包括歐盟大多數國家，也包括了一部分歐洲的非歐盟國家，例如瑞士與挪威，還包括亞洲的馬來西亞、新加坡，北美洲的加拿大，大洋洲的澳大利亞，南美洲的阿根廷以及非洲的南非等國家。 pic/s 組織有四個合作方，分別是歐洲藥品質量和健康保障局（ edqm ）、歐盟藥品管理局（ emea ）、聯合國兒童基金會（ unicef ）以及世界衛生組織（ who ）。從某種意義上說， pic/s 的 gmp 以及大多數pic/s 成員國的 gmp 與歐盟 gmp 都屬同一個系列。由于pic/s 成員國中既

3、有發達國家，也有發展中國家，可見pic/s-gmp 具有廣泛的國際基礎。新修訂文件的發布，給pic/s 組織的成員國在實施pic/s-gmp 第一附件過程中產生的一些具體問題提供了官方的解釋。這個文件發布后，引起了我國業界的廣泛關注，業內人士普遍認為，這個文件對我國 藥企在國外注冊與認證有重大的影響。理念與現實同步在 gmp 文件的文本上， pic/s-gmp 與歐盟 gmp 基本上保持同步修訂，其附件與條款的內容也基本相同（除了歐盟 gmp 的附件 16“產品放行人與批放行”沒有被 pic/s 批準外）。 pic/s 也表示， “pic/s-gmp 指南第一附件與歐盟gmp 指南第一附件完全

4、相同” ， “這兩個指南在 gmp 上要求一致”。pic/s 這個文件的依據被解釋為 “匯總了藥政官方檢查員在實施對無菌藥品制造企業檢查中的解釋”。 業界人士認為， pic/s 官方以推薦的形式發布檢查員的解釋，在藥政文件中并不多見。據了解，一直以來，歐盟的 gmp 檢查員在我國進行檢查時，對一些無菌問題的解釋與這個文件的理念基本相同。但是， gmp檢查員的解釋在過去一直缺乏相應的藥政法規支持。這個文件在描述應用 gmp 要求時，對歐洲經濟區的成員國，要求按照 2008 年 11 月 25 日歐盟 gmp第一附件修訂版實施； 對于非歐洲經濟區國家要求按照 2009 年 9 月 1 日 pic/

5、s-gmp 指南修訂版的第一附 件或等同文件實施。無論是歐盟還是pic/s ， 這些年都對gmp 做了很大幅度的修訂， 將現代制藥質量管理的理念逐步整合到 gmp 中，例如 ich 的 q7 、 q8、 q9 與 q10 。 pic/s-gmp 的第一附件調整對象為無菌藥品制造過程，這個附件在整個gmp 文件中無論從篇幅上還是影響上，都占有非常重要的地位。歐盟 gmp 與 pic/s-gmp 在第一附件中引入了 iso-14644 的相應標準。 這次的解釋文件對iso-14644 條款在 gmp 中的應用條件與范圍進行了明確解釋，解決了企業如何在 gmp 中實施這個標準的困惑。認真研究以求進取

6、近年來，我國無菌產品制藥企業，無論是原料藥還是制劑產品，通過歐盟gmp 認證的越來越多，還有一部分企業正在積極地準備通過歐盟的無菌產品gmp 認證。除此之外，我國出口到pic/s 其他成員國的無菌產品也日益增加。這個文件為制藥企業滿足gmp 的無菌要求提供了一個可實施的官方解釋。在歐盟修訂其gmp 第一附件后， 一些相應的國家紛紛修訂其gmp 的第一附件， 這對我國產品出口產生了巨大影響。這里存在兩個方面的問題：首先是我國在設備與管理上相對落后于發達國家；其次是國內藥企不能真正地理解第一附件的要求，也缺乏針對第一附件的實施指南。國內藥企可以通過學習研究這個文件，解決實施 gmp 第一附件的一部

7、分疑惑。同時應積極收集來自于世界其他國家的官方與企業對無菌過程的要求，引入國際先進的無菌過程設計與管理的理念，這樣在實施我們自己的 gmp 第一附件時才能游刃有余，有效地推動我國制藥行業gmp 的國際化進程。無菌藥品生產最重要變更的解釋1. 潔凈室/潔凈空氣設施分級解釋： gmp 附件 1 修訂版在第4 到第 7 節的描述中清楚地區分了潔凈室 /潔凈空氣設施的分級，并在第820節描述了潔凈室的監測。第 3 節：定義了靜態與動態兩個狀態，但這并不是新的。當然，值得注意的是公司需要 sops 來定義靜態和動態，可能每個生產房間都需要具體規定。這些sops 應當包括待安裝的設備與運行的定義，以及允許

8、存在的操作人員的數量。一般來說，潔凈室/潔凈空氣設施的分級需要按照en iso14644-1 與 gmp 附件 1 第 4 節列表中定義的塵粒數目所適用的限度來進行。為了證明室內塵粒的均勻性，應當選擇探頭位置。應當按照 iso14644-1 第 4.4 節及 iso14644-3 的第 b.1.4 節來準備分級報告。 另外， 監測不需要按照en iso14644-1 來實施。實施中可以減少采樣點與采樣量。以實驗為基礎的正式的風險分析研究以及對監測結果的分析（至少6 個月以上的運行數據）應該作為決定頻率和限度的基礎。對這些頻率與限度應當基于工藝，當設定操作警戒限度和行動限度時，應該考慮到初始的確

9、認結果以及進行中的監控數據。對這些限度以及采樣點應該定期進行審核，以保證起初考慮的風險的時效性。這些頻率和限度應該以工藝為基礎，確認的結果應該予以考慮。第 4 節：新文本： 潔凈室及潔凈空氣設施應當按照 en/iso14644-1 進行分級。 應將級別的劃分與操作工藝環境 的監測明確區分開來。解釋：潔凈室/空氣潔凈設施的確認應當按照en iso14644-1 的有關條款進行。與以前的版本相比，新文本在本節對最大允許塵粒數進行了變更。尤其是a級5mm的最大允許塵粒數/m3已經從1變更為20c對a級來說，5mm的塵粒數量相應的iso類別為4.8。對于 d 級，沒有規定動態限度；如果可能，公司應當基

10、于風險分析和歷史數據來建立動態限度。第 5 節：新文本：針對級別劃分的目的， en/iso14644-1 方法學定義了最少采樣點的位置與樣本大小。解釋：最少采樣點與采樣量以及對結果的解釋已經在en iso14644-1 （置信區間）中定義。另請參見en iso14644-1 附錄 b6.2 中對異常值的規定。關于非活性微粒監控順序取樣技術的使用，iso14644-1附件f有一個信息章節。該技術在減少對非常大的潔凈區域的靜態采樣時間上可能是有用的。該方法不被認為適用于動態分級。該方法的應用可能是可接受的，但不太可能作為優先采用的方法，因為大多數藥品生產企業通常沒有附件f 所討論的非常大的潔凈房間

11、，因此，大量采樣時間的節省也不太可能。第 6 節：新文本：在測定級別時，應使用采樣管較短的便攜式粒子計數儀，因為長管路遠程采樣系統中，5gm 微粒的沉降速度相對較高。解釋：該節暗示了舊的長管式中央粒子計數器在潔凈房間分級中將不再被接受，因為其吸附過多的塵粒（尤其是5mm的塵粒）。因此，用于分級目的時，使用現代短管便攜式粒子計數器或者（可能時甚至優先）使用那些沒有管的。在塵粒計數器的校準證書上應當提到管的長度以及材質（不銹鋼或聚合物）的性質。當塵粒計數器由外部實驗室進行校準時，應當在現場用帶等動力探針的比較測定法確認其計數系統。對監測的影響，參見第11 節。第 7 節：新文本： en iso14

12、644-2 提供了證明連續符合設定的潔凈級別的有關測試信息。解釋：該條款涉及到潔凈室的重新確認。公司可以選擇按照 en iso14644-2 （包括建議的頻率）的條款來實施潔凈室的重新確認。對于a 級區域的重新確認，一般希望在初始分級期間實施以下活動：即每6個月測一次空氣流速、過濾器完整性以及壓差。在頻率的其他例子中， b 級：每 6 個月靜態測一次，每年動態測一次；其他級別：每年測一次，并規定最大的延遲時間。如果采取其他方法，必須經過證明，例如基于監測的數據。2. 潔凈室/潔凈空氣設施監控第 8 節：新文本：應當對潔凈室和潔凈空氣設施進行日常動態監測，并根據正式的風險分析研究以及在潔凈室和/

13、或潔凈空氣設施分級中測得的結果來進行選點。解釋：監控頻率、監控點的位置與數目應當基于一個正式的風險評估，而不是iso14644-1應考慮分級時以及以前的監測所獲得的數據。應覆蓋關鍵位置。第 9 節：新文本：對于 a 級區域，在關鍵工藝（包括設備的組裝）的全過程中，應當對塵粒進行連續監測，除非有理由證明工藝過程中的污染物，如活有機物和放射性物質會損害塵粒計數器或帶來危害。a 級區的監測頻率與采樣量應能檢測出對環境的所有干擾、瞬時事件以及任何系統的損壞情況，并在超出警戒限度時 啟動報警。解釋：在產品暴露的關鍵區域應當進行連續監測并覆蓋操作的全過程。連續就意味著系統必須能夠獲 取任何塵粒數目異常的潛

14、在發生事件，包括僅僅在短時間內發生的事件。由于缺乏響應性，多路逐點采樣系統可能不太適合 a 級區域的監控。重要的是， a 級區的監測還應包括設備安裝階段，因為此時操作者的影響很大。應當有一個sop 來規定報警水平以及在報警與干預的情況下既定的糾正措施。第 10 節：新文本：盡管采樣頻率可以降低，但建議在 b 級區域也使用類似系統。 b 級區的監測頻率與適當的采 樣量應能捕獲污染物水平的變化以及任何系統的損壞情況，并在超出警戒限度時啟動報警。解釋：當非完全封閉容器在 b 級區使用時，期待進行連續監測（請參照第9 節解釋項下的定義），例如，冷凍干燥前在層流移動裝置下半壓塞的小瓶。由于缺乏響應性，多

15、路逐點采樣系統可能不太適合對 a 級區域的監控。第 11 節：新文本：懸浮粒子的監測系統可以由獨立的塵粒計數器組成；用一個粒子計數器和匯流排相接，構成多點遠程采樣網；或用兩臺設備連接成一個網絡。所選擇的系統必須適合于所測試塵粒的粒徑。如使用遙控采樣系統，必須考慮管的長度和任何彎曲的半徑和塵粒丟失的關系。解釋：此節特別關注的是在遠程系統中5mm塵粒的沉淀情況（舉一個粗略的例子，1.5米長的s-形彎管可吸附約30%的5mm塵粒）。公司必須確認其0.5 和5mm的塵粒采樣器及采樣系統。第 12 節：新文本：不需要與在正式分級中所使用的采樣體積相同。解釋：監測中采樣的重點就是快速采樣（尤其是在關鍵區域

16、），它能夠將塵粒漂移與實際事件鏈接起來，并且能夠產生報警，以便使操作者能立即知道報警情況。因此 1m3 的采樣（通常需要 30 分鐘）在對a 級區進行動態監控時可能不足夠。第 15 節：新文本： c 級與 d 級區應當按照質量風險管理的原則進行動態監測。監控要求以及報警/ 行動限度應當基于操作的性質，但應達到建議的 “自凈期” 。解釋：采樣點數目與采樣頻率至少要由風險評估來決定，包括風險辨識、風險分析與風險評價（另請參見 gmp 附件 20 ）。連續監測沒有必要，但是頻率應當高于對這些區域進行重新確認的頻率。3. 微生物監控微生物監測的規定（第18 與 19 節）沒有變化。但是，請務必注意，執

17、行無菌操作時a 級區域的關鍵采樣位置，對每一個發現的微生物都應當進行徹底調查，應當辨識該微生物并且考慮其對批放行的影響。另外，應當對沉降碟的限度進行額外的建議。這些限度將作為每一個沉降碟的限度。同樣，當采樣時間少于4 小時的時候，應適用相同的限度，例如，針對小于 4 小時的生產操作。對于特定的級別，應當用在第19 節表格中的所有方法來監控該特定級別的區域。如果不使用某方法， 應當進行證明。4. 培養基模擬分裝培養基模擬分裝條款（第6671節）現在完全與fda的無菌指南一致。這應當不會出現問題。第七節包括一個要做的最壞情況下的培養基灌裝要求。5. 微生物污染水平監測第 80 節：新文本：滅菌前應

18、當監控微生物的污染水平。應確立滅菌前產品的微生物污染控制標準，此標準與所采用滅菌方法的有效性相關。無論是無菌灌裝產品還是最終滅菌產品，每一批均應進行微生物污染水平的測定。 如果最終滅菌采用了過度殺滅的參數， 可能只需要定期監測產品的微生物污染水平。對于實施參數放行的系統，應當對每一批進行微生物污染水平的檢測，并作為一個工藝控制的檢測項目。如果需要，還應當監控內毒素水平。如果可能，所有藥液，尤其是大容量注射劑，應在緊挨灌裝點的位置 用除菌過濾器進行除菌過濾。解釋：一般情況，各類原輔材料、包裝材料以及滅菌前的生產工藝對微生物污染水平的貢獻應該被理解和控制。應該建立起這樣一個監督與控制戰略：對任何減

19、輕微生物污染水平步驟前的定期監測與趨勢分 析，并基于工藝風險進行證明。采樣量應該予以證明并考慮預期的污染水平。微生物污染水平至少應當在產品最后滅菌步驟之前測定。微生物污染水平的接受標準必須基于滅菌的步驟， 必須符合 10-6 的無菌保證水平。 放行前必須有微生物污染水平的檢測結果（除非在最終滅菌時使用過度殺滅周期），這受益于快速微生物測定方法的使用。應當實施風險評估，以決定進行內毒素研究的必要。必要時，對最后灌裝的產品單位的內毒素也應該進行測定。終端滅菌：對于終端滅菌，必須考慮f0 值。在滅菌前，應當從已經灌裝的容器中采樣。用于終端滅菌產品的過度殺滅的工藝，公司必須證明所選的微生物污染水平檢測

20、的時間間隔。無菌操作：對于無菌過濾，在決定過濾前微生物污染水平的接受標準時，必須考慮過濾器的有效性。這意味著， 如果使用兩個后續過濾步驟， 則產品必須在最后的過濾步驟之前采樣， 如果技術上允許， 例如，第一次過濾到一個大罐，第二次過濾緊挨在灌裝之前進行。當然，如果使用過剩的兩個過濾器系統（第二個過濾器用來保證安全，如果其中一個失敗，仍然可以達到所需的無菌確保等級），則應當在這些過濾器的上游進行采樣， 以便不損害這些過濾步驟。 如果在第一個過濾器前進行采樣， 公司必須證明該方法有效。6. 離開無菌加工區域后直到最終密封前無菌灌裝小瓶處理的環境條件規定解釋：這些條文不僅僅對凍干瓶有效，也對所有無菌

21、灌裝瓶有效。如果軋蓋作為 “潔凈工藝 ”（請參閱第 120 節）來實施，這些條文規定了瓶子從無菌加工區域離開的那一刻直到已經將瓶蓋軋到壓塞瓶的環境要求。 用于液體產品和粉劑的連接無菌加工區域和軋蓋機的輸送隧道， 從凍干機到軋蓋機的凍干瓶的運輸，以及軋蓋機本身，都需要a 級空氣供給。d 級區被認為是對軋蓋機所在的潔凈室的最低要求。公司必須證明其選擇了恰當的房間分級的方法。一定要注意，為了避免產品在這個階段被污染，不止一個，而是幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設計、經過徹底驗證的瓶塞錯放或遺失探測系統、操作者的限制進入、對操作者良好的培訓、手動干預及后續行動的完整程序以及適當的環境條件。第 116

22、節：新文本：在全壓塞之前，半壓塞的凍干瓶應當始終處于 a 級條件下。解釋：在這點上應當沒有問題，這點基本上等同于先前版本附件的第 12 節。第 118 節：新文本：在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統尚不能稱為完整的密封系統。解釋：這一條可用作定義。這并不意味著在軋蓋之前該產品是開放的，因此直到軋蓋前不需要無菌條件。具體要求，請參閱第120 節。第 120 節：新文本： 小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成， 也可在無菌區之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應當在 a 級條件保護下，直到離開無菌操作區域，此后，壓塞的瓶子應當在 a 級空 氣的保護下，直至完成軋蓋操作。解釋：對于凍干的產品：從灌裝機到冷凍干燥機的產品轉移應當在 a 級條件（例如，層流空氣移動裝置） b 級背景下進行。轉移到軋蓋機應當在 a 級空氣供應下進行。對于液體產品和粉末：從無菌加工區域轉移到軋蓋機應當在 a 級空氣供應下進行。對于所有產品：軋蓋應當在a 級空氣供應下進行。當軋蓋在無 菌區內進行時，瓶蓋無菌是強制性的。新版附件 1 提到了一個新的術語 a 級空氣供應，但在修訂的附件中沒有給出該新術語的定義。因此，檢察官和業界需要該術語的解釋，尤其是a 級空氣供應的條款在附件1 中是最重要的變更之一。術語 a 級空氣供應特定