1、精品文檔輔助生殖促排卵藥物治療專家共識輔助生殖技術（art）的重要內容之一是促排卵治療，其應用改善了臨床妊娠率，但多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征 （ ohss）等并發癥發生幾率較高。促排卵最常用藥物為克羅米芬（ cc），芳香化酶抑制劑、促性腺激素（gn）類和促性腺激素釋放激素類似物（gnrha），包括激動劑（ gnrh-a）和拮抗劑（ gnrh-a）近年來的應用也逐漸增加。各種藥物有不同的適應證、禁忌證和用藥方案，另外還可使用其他促排卵輔助藥物，如口服避孕藥（oc）、二甲雙胍、多巴胺受體激動劑等。2015 年 7月中華醫學會生殖醫學分會發布了關于輔助生殖促排卵藥物治療專家共識。輔助生殖促排卵藥物

2、治療的目標輔助生殖技術（art）的重要內容之一是誘導排卵（oi）和控制性卵巢刺激（cos）， oi 指對排卵障礙患者應用藥物或手術方法誘發排卵，一般以誘導單卵泡或少數卵泡發育為目的。cos 指以藥物手段在可控范圍內誘發多卵泡發育和成熟，其應用對象多有正常排卵功能。最常用的 oi藥物為克羅米芬（cc），芳香化酶抑制劑近年來應用也逐漸增加。cos 技術對提高 ivf-et成功率和促進art 衍生技術的發展發揮了重要作用。卵巢過度刺激綜合征（ohss）和多胎妊娠（multifetal pregnancy）是 cos 常見并發癥。適應證及禁忌證1. oi 適應證和禁忌證（1）適應證有生育要求但持續性無

3、排卵和稀發排卵的不孕患者， 常見為多囊卵巢綜合征 （ pcos）及下丘腦性排卵障礙；黃體功能不足；因排卵障礙（卵泡發育不良）導致的不孕和復發性流產；其它，如配合宮腔內人工授精 （iui ）治療時、 不明原因不孕癥、 輕型子宮內膜異位癥 （ems）等。（2）慎用于以下情況卵巢早衰（ pof）或卵巢促性腺激素抵抗綜合征；急性盆腔炎癥或者嚴重全身性疾病不適合妊娠者；盆腔炎性疾病后遺癥造成雙側輸卵管阻塞；先天性生殖道畸形或發育異常，如先天性無陰道、無子宮或始基子宮等；對促排卵藥物過敏或不能耐受者；男方無精子癥，暫無供精標本可提供者；其它， 如男方重度少弱精子癥、 性質不明的卵巢囊腫、 腫瘤和其他雌激素

4、依賴性惡性腫瘤患者（如乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌等）等情況。2. cos 的適應證和禁忌證。1歡迎下載精品文檔cos 過程涉及非生理劑量的促性腺激素（ gonadotropin，gn）運用及超生理劑量的雌激素水平，因此該技術應當嚴格掌握適應證與禁忌證，以獲得適宜的卵巢反應及較少的近、遠期并發癥。3. 適應證需要進行ivf-et及其衍生技術治療的患者。（ 1）慎用于以下情況原發或繼發性卵巢功能衰竭；原因不明的陰道出血或子宮內膜增生；已知或懷疑患有性激素相關的惡性腫瘤；血栓栓塞史或血栓形成傾向；對超促排卵藥物過敏或不能耐受。（ 2）禁用于以下情況有嚴重的精神疾患、泌尿生殖系統急性感染、性傳播疾病；

5、具有吸毒等嚴重不良嗜好；接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；子宮不具備妊娠功能或嚴重軀體疾病不能承受妊娠。輔助生殖藥物治療方案1. oi 方案（配合 iui 或指導同房試孕）（1） cc自月經周期第 2 6 日開始，推薦起始劑量為50 mg/d，連用 5d ；如卵巢無反應，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量50 mg/d ），最大劑量為 150 mg/d。其它用法：單用cc 誘發排卵失敗時，建議根據患者情況應用cc 合并外源性 gn、或合并二甲雙胍、或合并低劑量糖皮質激素來誘發排卵。主要用于pcos：推薦 cc 作為 pcos 一線促排卵治療。cc 誘導排卵妊娠多發生于治療最初3 6 個月，

6、治療超過 6 個月不推薦再用cc；cc 成功誘導排卵3 4個周期仍未妊娠，建議進一步檢查或治療；合并輕微男方因素時，建議誘導排卵配合iui治療；黃體功能不足：對于卵泡發育不良的黃體功能不足患者可試行cc 誘導排卵；因排卵不良導致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關內分泌及代謝因素，cc 可有效改善排卵不良，有助于糾正不孕；其它：不明原因不孕癥、ems i或 ii期等， cc 有益于患者獲得臨床妊娠。（2）芳香化酶抑制劑le 自月經第2 6 日開始使用，推薦起始劑量為2.5 mg/d，連用 5d ；如卵巢無反應，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量2.5mg/d），最大劑量為7.5mg/d。主要用于pc

7、os：le 誘導排卵，每患者活產率、排卵率、單卵泡發育率優于cc，多胎妊娠率低于cc，出生缺陷無統計學差異，因此le 可能成為 pcos 一線促排卵藥物。（ 3） gn。2歡迎下載精品文檔包括 uhmg 、rfsh、rlh 、 hcg 等。自月經周期第 2 6 日開始，推薦h mg 或 fsh 起始劑量不超過 75iu/d，隔日或每日肌肉注射；應用7-14d 卵巢無反應，逐漸增加劑量（遞增劑量為原劑量 50%或 100%），如有優勢卵泡發育， 保持該劑量不變，如應用7d仍無優勢卵泡，繼續遞增劑量，最大應用劑量為225iu/d。 hcg 一般用于對成熟卵泡的觸發排卵，5000 10000iu 注

8、射，模擬內源性lh 峰值，可預測排卵時間。（4）應用促排卵藥物的注意事項包括多胎妊娠、ohss 、流產及卵巢腫瘤等。（5）誘導排卵取消標準誘導排卵時有3 枚優勢卵泡（卵泡直徑14 mm），建議取消周期治療。2. cos 方案介紹（1） gnrh-a 長方案長方案是目前 cos 中使用最普遍的方案， 其使用方法是從月經周期的第1 日或黃體期中期開始使用 gnrh-a， 14 21d 后垂體達到降調節時（降調節標準為lh5iu/l ， e250ng/l ，內膜 4 5 mm，無功能性囊腫），再開始用外源性gn 促排卵，并維持gnrh-a 的使用直至 hcg 注射日。長方案中 gnrh-a可使用短效

9、制劑全量、半量或1/3 量。在垂體達到降調節后gnrh-a 的劑量可以減半，但目前沒有證據支持垂體降調節后減量能提高妊娠率。另外，也可選用gnrh-a 的長效緩釋制劑。長效制劑的優點是一次注射即能達到降調節效果，避免短效制劑的多次注射，缺點是垂體可能過度抑制，增加了gn 的使用劑量和天數。gn 的啟動劑量需要根據患者的年齡、基礎竇卵泡 （ antral folliclecount ，afc）、基礎 fsh和體表面積綜合決定。一般35歲者可用225 300iu/d啟動， 30-35歲者可用 150 225iu/d 或更低劑量啟動， 30 歲者可用 112.5 150.0iu/d啟動。用藥4 5d

10、后超聲監測卵泡發育和血 e2 水平。根據卵泡數目、卵泡直徑和血中fsh、lh 和 e 2 水平調整 gn 的用量。當2 3個主導卵泡直徑達到 18 mm，平均每成熟卵泡e2 水平為 200-300ng/l時，注射 hcg 5000 10000iu或 rhcg 0.25 g， 3638 h后取卵；通常gn 促排卵時間為10 13d 左右。激動劑的激發作用還可能會產生黃體囊腫。一般在使用激動劑1周后需復查是否有囊腫。如果囊腫大小在2 cm左右，可進行穿刺引流并送病理檢查。2011 年 meta分析顯示，與短方案和超短方案相比，長方案的獲卵數更多，臨床妊娠率更高，但使用的gn 量也更多。（ 2） g

11、nrh-a 短方案gnrh-a 短方案是利用gnrh-a 的激發作用， 通常月經第2日開始使用短效激動劑直至注射hcg 日，第 3日開始用gn 促排卵。由于 gnrh-a 的激發作用持續幾天，短方案中gn 促排卵的第 4 5日監測時lh 水平仍可能高于基礎值。判斷是否出現早發lh 峰時應慎重，需結合孕酮水平進行分析。在卵巢反應正常的人群中， 短方案的臨床妊娠率低于長方案；現短方案多應用于卵巢反應不良的患者。（ 3） gnrh-a 超短方案。3歡迎下載精品文檔gnrh-a 超短方案也是利用gnrh-a 的激發作用， 通常月經第 2日開始使用短效激動劑，第3 日開始用 gn 促排卵，使用gn 的第

12、 4 日停用短效激動劑。超短方案也大多應用于卵巢儲備差的患者。（4） gnrh-a 超長方案gnrh-a 超長方案是月經第2 日注射長效 gnrh-a 全量或半量，28d 后注射第2 次全量或半量， 14d 后根據 fsh、 lh 和 e2 水平、卵泡直徑及數量啟動gn 促排卵，或者在首次注射長效 gnrh-a 全量或半量 28d 后，使用短效gnrh-a 的同時啟動 gn促排卵。（5） gnrh-a 方案gnrh-a 方案即在卵泡中晚期采用gnrh-a 抑制提前出現的內源性lh 峰的 cos 方案，具有使用方便、促排卵時間短、促排卵用藥少且無flare-up 效應、不會產生囊腫、保留垂體反應

13、性、顯著降低 ohss 發生率等優點。用藥時機： gnrh-a 的用藥時機有 2 種方案， a）固定給藥方案，即在給予gn 超促排卵后的第 5-7 日加用拮抗劑； b）靈活給藥方案，即根據卵泡的大小和lh 水平加用拮抗劑，一般選擇當主導卵泡達直徑14 mm 或者 lh 10iu/l時加用。拮抗劑劑量選擇：目前，第3代拮抗劑的劑型有2種， 0.25mg 和 3mg， 3 mg 劑型注射后如 72 h 后仍未注射 hcg 誘發排卵，需給予第2次用藥； 0.25 mg 劑型需每日使用至注射 hcg 日。lh 添加：在卵泡發育中晚期當lh1iu/l 或高齡（年齡 38歲）低反應患者可以考慮加用 rlh

14、 75-150iu/d 。扳機時機及藥物：拮抗劑方案的扳機時機與普通長、短方案相同，首選藥物為hcg 肌肉注射 5000-10000iu ，如果出現多個卵泡發育，有ohss 發生高風險時，可以使用gnrh-a0.1-0.2 mg +小劑量 hcg（1000-1500iu ）誘導卵泡成熟。3. 各種方案的臨床應用（1）卵巢正常反應人群卵巢正常反應的定義或者診斷， 尚無統一的共識或者指南。 目前主要根據年齡、 卵巢儲備功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反應或高反應史，綜合評價卵巢是否屬于正常反應。單純輸卵管性因素或 / 和男性因素不孕女性為卵巢正常反應人群。預測卵巢正常反應的指標：年齡15個或

15、由于卵泡發育過多取消周期；超促排卵后發生中/重度 ohss；超促排卵過程中檢測到直徑12-14 mm的卵泡數20個；。4歡迎下載精品文檔不成熟卵體外成熟（ivm）方案：減少應用gn 的天數，卵泡生長至14 mm 采卵、體外培養成熟后行 icsi ；微刺激方案： cc+ 小劑量 gn/le+小劑量 gn 。（3）卵巢低反應人群卵巢低反應（ por）是卵巢對 gn 刺激反應不良的病理狀態，主要表現為卵巢刺激周期發育的卵泡少、血雌激素峰值低、gn 用量多、周期取消率高、獲卵少和低臨床妊娠率。2011年eshre組織部分歐洲對 por 有較多研究的專業人員在意大利的博洛尼亞進行討論，形成了por 診斷

16、的共識標準，至少滿足以下3 條中的 2條即可診斷為por：高齡（ 40 歲）或存在卵巢反應不良的其它危險因素；前次ivf 周期 por，常規方案獲卵3 個；卵巢儲備下降（ afc5-7個或 amh10 mm 的卵泡；卵泡刺激第 6日e2658.8 732.0pmol/l ；卵泡發育緩慢， 由直徑增長1 2 mm/d 減緩至 3d內增長 2 mm。降調節后垂體抑制過深，而患者又缺乏內源性lh 是 sor 的主要原因；卵巢儲備不足、攜帶 lh 變異體、 gnrh-a 劑量過大等也是慢反應的成因。sor 人群的處理包括增加 fsh 劑量：當應用固定劑量fsh 刺激到第 8日而仍無優勢卵泡或 e2 水

17、平很低時，應加大 fsh 用量；但也有研究表明， 單純增加 fsh 并不能改善患者內源性lh 極度缺乏的狀態；添加外源性 lh ：早卵泡期 lh作用于卵泡膜細胞， 通過促進雄激素合成使顆粒細胞產生e2增加，其增加可增強顆粒細胞fsh 的敏感性，從而改善卵巢反應性；添加劑量75iu/d便可達到滿意效果；進入周期前預處理：如果選擇gnrh-a 垂體降調節長方案，可考慮應用半量長效針劑甚至1/4 1/3 劑量，以防止對垂體抑制過深。當lh1.0iu/l時，也可考慮適當后推gn 使用時間；還可考慮啟動 gn 時即應用含有 lh成分的制劑；選用非降調節周期促排卵治療：當患者存在sor 病史甚至不良促排卵

18、結局時，可以考慮更改方案，但臨床結局是否可能改善仍需進一步探討。5歡迎下載精品文檔4. 預處理及輔助治療（1）口服避孕藥推薦用于月經不規律、 卵巢功能性囊腫、 卵巢高反應及 gnrh-a 長方案前的預處理。 目前國內常見的用法是：促排卵前1個月經周期3 5d 開始口服避孕藥1片 /d ，用藥 21d 。若是長方案，后5d疊加應用 gnrh-a 降調節。（2）二甲雙胍推薦二甲雙胍用于糖耐量異常和ir進行助孕前的患者。目前國內較為常用的劑量是1500mg/d（ 500 mg， tid ），糖耐量異常和ir改善后再進行助孕治療。尚無證據表明早孕期服用二甲雙胍增加子代畸形的發生率，但仍建議確定妊娠后停用二甲雙胍。（3）脫氫表雄酮（ dhea）部分研究認為， dhea 的應用可以改善卵巢儲備、提高自然及art 妊娠率、降低流產率。主要用于以下患者：卵巢反應不良；卵巢早老化（ poa）和卵巢儲備低下（ diminished ovarian reserve， dor）；卵巢早衰 （ pof）。建議補充 dhea 至少在 ivf 之前 6 周，國外 通常的推薦用量為 25mg，tid ， 1 2 個月后復查睪酮水平，根據用藥期間激素檢測及患者的耐受情況進行調整。（4）人重組生長激素生長激素（ growth hormone ，gh）調節生殖過程的作用機制包括：促進甾體激素和