1、 Taxol,泰素，紫素，Anzatax,安泰素，簡稱PTX。 從紫杉樹皮中分離提取 具有抗腫瘤活性的二萜類天然化合物。 除了帶含氧四環的紫杉烷環以外, 在C13 位置上 尚有一必需酯側鏈。 化學名為 5,20- 環氧 -1 .2. -,4,7,13-六羥基 紫杉烷-11-烯-酮-4，10-二乙酸酯-2 苯甲酸酯- 13-(2R,3,R)-N 苯基異絲氨酸酯 分子式為 C47 H51N014, 分子量 853.92 性狀：具有高度親脂性, 不溶于水, 熔點大約 216-217 1963 年, 從太平洋西北岸的短葉紫杉樹皮中發現 對許多腫瘤有細胞毒性作用的天然物質。 1971 年提取了其中的活性

2、成分紫杉醇, 初篩有抗 腫瘤作用。 1979 年美國國立癌癥研究所對數千種植物的天然 提取物的抗腫瘤活性進行了篩選, 發現紫杉醇是其 中最具抗腫瘤活性的物質, 且具有獨特的作用機制。 特異地結合到小管的位上, 導致微管聚合成團塊和束狀并使其穩定, 這些作用能抑制微管網的正常重組。 紫杉醇能與98%血漿蛋白廣泛結合。 基礎研究表明, 24 小時給藥方案抑制白細胞 遠較3 小時給藥為重。 紫杉醇主要在肝臟代謝, 隨膽汁進入腸道, 經 糞便排出體外。 經腎清除只占總清除的 1%-8%, 腎功能不全 者一般不影響紫杉醇的使用。 對藥物相互作用的研究表明, 先用 DDP 會加 重紫杉醇的主要毒性反應 可

3、能由于 DDP 對細胞色素 P450 酶的調節作 用, 導致紫杉醇的血漿清除率下降 體外實驗證實, 先用紫杉醇后用DDP, 毒性作 用較小, 對腫瘤細胞的殺傷作用較大 卵巢癌和乳腺癌的一線或二線化療。 肺癌。 頭頸部癌。 其他腫瘤: 對晚期食管癌、胃癌、膀胱癌、 精原細胞瘤、黑色素瘤、復發性非霍奇金 淋巴瘤等有效。 防止病人發生過敏反應, 應在紫杉醇治療前 12 小時口服地塞米松 10mg, 治療前 3 小時 再用地塞米松 10mg 口服 治療前 30-60 分鐘給予苯海拉明( 或其他類 似物 ) 肌注 40mg 靜注西咪替丁 300mg 或雷尼替丁 50mg 單藥劑量一般為 175mg/m2

4、, 配合用 G-CSF 時, 劑 量可達 250mg/m2, 聯合用藥時劑量酌減。 一般將紫杉醇用生理鹽水或 5% 葡萄糖液或 5% 葡萄糖鹽水稀釋至終濃度為 0.3-1.2mg/ml 后 , 靜 滴 3 小時。 聯合用藥劑量為 135-175mg/m2,3-4 周重復。 在國外,聯合用藥時, 一般用 175mg/m2, 靜滴 3 小 時; 或 135-150mg/m2, 靜滴24小時。 紫杉醇每周給藥方案: 一般用量為 60-100mg/m2, 靜脈滴注 3 小時, 每周 1 次, 連用 3 周 , 停 1 周為 1 周期;或每周 1 次, 連用 6 周, 停 2 周為 1 周期。 過敏反應

5、: 發生率為 39%, 其中嚴重過敏反應發生率 2%， 國內報告過敏反應發生率為 11%-20%, 多數為 I 型變態反應, 表現為支氣管痊攣性呼吸困難、蕁麻疹 和低血壓。幾乎所有的反應都發生在用藥后最初 10 分鐘內, 嚴重反應常發生在用紫杉醇后 2-3 分鐘。 骨髓抑制: 為主要劑量限制性毒性, 表現為中性粒細 胞減少, 血小板減少較少見, 一般在用藥后 8-10 日發 生,15-21 日恢復。在用推薦劑量時, 嚴重的中性粒細 胞減少（0.5 109/L)見于 47% 的病人, 持續時間一 般少于 5 日。整個療程的發熱發生率約為 19%, 只有 5% 的病人血小板計數低于 50 109/

6、L, 貧血 (Hb 110g/L）則見于 90% 的病人。值得注意的是 , 應用 G - CSF 可降低骨髓抑制發生率。 神經毒性 : 周圍神經病變表現為輕度麻木及感覺 異常。此外, 尚可發生以閃光暗點為特征的視神經 障礙。紫杉醇劑量 170mg/m2 時, 治療 2-5 日后會 發生瞬間肌痛；劑量250mg/m2, 且與 DDP 配伍時 多有肌病發生。 心血管毒性: 可有低血壓和無癥狀的短時間心動 過緩, 后者發生率約 29%。 ECG 異常見于 30% 病例。 關節痛及肌肉痛: 見于 55% 病例, 累計手臂和腿的 關節, 其癥狀輕微, 常出現與用藥后的 2-3 日內, 數日 內恢復。其發

7、生率和嚴重性成明顯劑量依賴性, 且 在接受 G-CSF 的病人中更為常見。 胃腸道反應: 惡心和嘔吐、腹瀉和粘膜炎的 發生率分別為 59% 、 43% 和 39%, 一般為輕 至中度。 肝臟毒性: 表現為膽紅素、 AKP 、 AST 和 ALT 升高, 與紫杉醇劑量相關。 脫發: 可見于80% 以上病例, 且隨著累積治 療, 經常有全身體毛的脫落。 輸注藥物的靜脈周圍和藥物外滲局部, 偶爾 有局部炎癥反應, 既往照射野可能有炎癥性皮 膚反應。 國外I期和期臨床試驗報道,中性粒細胞減少是紫杉 醇主要的劑量限制性毒性。 當紫杉醇劑量達到 200- 250mg/m2 時 , 中性粒細胞絕對數(ANC

8、) 通常低于 500/mm3, 需要G-CSF支持治療。在沒有血細胞生長因 子支持的情況下, 紫杉醇的最大耐受劑量為175-200 mg/m2。 早期應用紫杉醇所遇的最嚴重問題是急性過敏反應 (HSRs), 有研究報道其發生率高達 25%-30%。主要表現 為低血壓、支氣管痙攣和全身性蕁麻疹, 這可能與組 織胺的釋放有關。 治療前應先采用腎上腺皮質激素 ( 如 DXM) 、苯海 拉明和 H2 受體拮抗劑 ( 如西咪替丁或雷尼替丁) 治 療。 未稀釋的濃縮藥液不應接觸聚氯乙烯塑料 (PVC) 器械或設備 , 且不能用于藥物的滴注。稀釋的藥液 應貯存于瓶內 ( 玻璃、聚丙烯 ) 或塑料袋 ( 聚丙

9、烯、 聚烯烴類 ), 并采用聚乙烯類給藥設備滴注。 給藥期間應注意有無過敏癥狀及生命體征的變化。 英國 AD Banghman1965 年首先提出脂質體概 念，并闡述磷脂分散在水中能形成多層封閉 小囊泡 (Vesicals),且每一層均由脂質雙分子層 構成。 1971 年 Ryman 又首先提出利用小泡囊作為 藥物載體,以提高藥物靶向性降低藥物副作用。 近 30 年來世界各國科學工作者在這一領域 進行了大量的基礎研究, 引人注目的是在醫 藥領域的研究與開發(R 美國脂質體公司: 正在進行紫杉醇及其衍生物脂質 體研究; 抗愛滋病AZT脂質體可以降低 AZT 骨髓毒 性, 提高抗病毒活性; TNF

10、脂質體可以降低TNF 的毒 性, 提高療效;IL-2 脂質體可以延長 Tl/2, 與DC合用， 療效提高。降低嚴重的毛細血管自漏綜合癥，并 用 DSC 技術證明 IL2 與脂膜能相互作用。 80 年代美國相繼成立了不少專營脂質體的公司 , 如脂質體公司 1988年美國 Squibb 公司與 TLC 公司聯合開 發抗深部真菌藥兩性霉素 B 脂質體， 我國亦進行了兩性霉素 B 脂質體的研究 脂質體主要降低兩性霉素B的嚴重腎毒性。 美國 TLC 公司的阿霉素脂質體于 1995 年批準上 市。 Nexetar 公司的丁胺卡那脂質體。 日本 1994 年熊本等研究的亞硝脲(BCNU) 脂質 體能選擇性地

11、殺傷腦腫瘤細胞。 三菱化學公司開發了將胃癌細胞的人型抗體與 脂質體結合, 通過利用脂質體與細胞融合的特 點, 使組裝有抗體的脂質體識別胃癌細胞, 從而 通過細胞融合達到選擇性釋放藥物。 美國 Sequus 公司開發的 DOXILR 等由阿霉素與合成 磷脂組成的脂質體于 1995 年上市 , 它系用 MPEG-DSPE 修飾脂質體表面而形成的一種 長循環脂質體（20mg/支）。 在臨床治療艾滋病病人卡波氏肉瘤, 提高療效降低 毒性, 延長半衰期達 50hr，而常規阿霉素僅數十分 鐘。 國內不少高校與研究機構早在 90 年代初就進行大 量實驗研究 , 均未見產品上市。 范健等，研究阿霉素(F-AD

12、M) 和脂質體阿霉素 (L-ADM)對正常 NIH 小鼠和肝癌腹水型(HcAC) 小鼠的毒性。 結果： 脂質體組動物體重和器官失重明顯減輕； 血生化變化相對減小，外周血白細胞下降 幅度減小,恢復加快； 心、腎、胃腸道病理損害減輕； 脂質體組有較好療效,生存期有所延長。 脂質體載藥后可降低阿霉素的毒性并保留藥物 的抗腫瘤活性。 ADM可與細胞膜或線粒體膜的磷脂分子及Fe3+形 成三元絡合物。使細胞膜“鈍化”，功能及能量 代謝受損。而脂質體載藥后明顯減少藥物與膜結 合，減輕膜功能損害。 脂質體在體內主要由吞噬細胞攝取,大大減輕了功 能細胞的直接損害。由于心肌細胞的吞噬能力很 弱，載藥后較少進入心肌

13、，減少心肌病發生。 脂質體載藥后藥物在體內重新分布,主要分布在網 狀巨噬系統器官內,使心、腎、胃腸內藥物濃度明 顯減少, 降低了藥物毒性。 水中溶解度僅為0.006 mg/ml,所以國內外上市的紫杉 醇是聚氧乙基代蓖麻油及無水乙醇(50/50)的復合溶媒 制成的粘稠性針劑。但 (1) 聚氧乙基代蓖麻油進入人體內降解,導致大量組織 胺釋放，會發生嚴重過敏反應。盡管采取了預防措施, 仍有41%的病人發生程度不等的過敏反應。 (2) 紫杉醇本事亦有與其它化療藥物一樣的毒性，如血 液學毒性。 (3) 紫杉醇注射液在注射前用生理鹽水或 5% 葡萄糖稀 釋后會析出沉淀（結晶）, 故還需接 0.22m微孔過

14、濾 器,以保用藥安全,臨床應用較為不便。 國外有關文獻報道曾有人將紫杉醇做成乳 劑、微球劑、混合膠束、環糊精包合物等 , 以期能減小紫杉醇注射劑的過敏反應及毒 副作用, 但都不甚理想。 紫杉醇脂質體從 90 年代初進行的基礎研究 至目前臨床前研究取得了有意義及實用價 值的結果。 Robert 等 (1993)報道 紫杉醇脂質體的動物體內毒性明顯小于紫杉 醇注射液 前者 i.v 給藥最大耐受量達 200mg/kg, 而后 者最大耐受量 30mg/kg 同時報道紫杉醇脂質體對耐藥細胞株亦有效。 Sharma等 (1996) 報道 小鼠靜脈給紫杉醇注射劑 ( 即市售 Paclitaxel ), 其

15、LD5035mg/kg, 而注射紫杉醇脂質體的 LD5070mg/kg, 靜注毒性降低一倍。 Cabanes 等 比較了紫杉醇注射液與紫杉醇脂質體在正常小鼠 體內毒性及荷 L1210 小鼠的抗癌性。 結果表明以相同劑量 32.5mg/kg 靜脈連續三天給 紫杉醇注射液,結果注射液組小鼠 100% 死亡, 而紫 杉醇脂質體組無死亡, 而相等劑量賦形劑聚氧乙基 代離麻油與乙醇( 1:1 V:V) 組死亡率為 30%。 紫杉醇注射劑及脂質體兩種劑型對 L1210 荷瘤小 鼠具有近似的抗腫瘤活性。 紫杉醇注射液在一期臨床試驗腹腔給藥治療 腔內惡性腫瘤可以保持較長時間 (24-48 小時) 藥物濃度,

16、但病人有嚴重腹痛。 分析認為可能是賦形劑( 聚氧乙基代蓖麻油 及無水乙醇)的影響。 Bicher 等亦報道注射部位軟組織損傷及毒性 反應。 上述情況限制了臨床進一步治療方案的實施 Sharma 報道 用荷 P388DBA-2 小鼠腹腔給予紫杉醇脂質體 治療, 結果表明與市售紫杉醇注射液具有相 似療效, 但耐受性前者明顯優于后者 提示紫杉醇脂質體有可能為臨床提供降低 毒性及改變紫杉醇的給藥途徑以提高治療 效果的新劑型。 急性毒性試驗首先比較了注射用紫杉醇脂質體與 市售紫杉醇注射劑對小鼠靜脈注射的急性毒性, 結果: 本品靜脈注射 LD50 為 69.8mg/kg,而紫杉醇注 射液 LD50 為 3

17、3.0mg/kg 。 且靜脈注射 2 分鐘后動物出現不斷抬頭、甩頭、 呼吸困難急促, 抖毛等反應, 直至死亡。 并隨劑量增大, 死亡動物數增多,反應程度增強。 注射用紫杉醇脂質體腹腔注射 LD5067.78mg/kg 。 比較了注射用紫杉醇脂質體與陽性對照藥市售紫杉 醇注射液對荷瘤小鼠的藥效。 荷瘤鼠分別接種艾氏癌實體型及小鼠肉瘤 -180(S- 180), 本品分別用三個劑量組 :20mg/kg 、14mg/kg 、 9.8mg/kg, 市售紫杉醇注射液用兩個劑量組 14mg/kg 、 9.8mg/kg (因大劑量動物死亡 , 無法用大劑量), 二劑型均有效, 且療效近似(P 0.05),

18、結果可見市售紫杉醇注射液抑制骨髓細胞, 可使粒細 胞成熟障礙,對紅細胞起抑制作用。 注射用紫杉醇脂質體組可明顯減輕紫杉醇對骨髓的 抑制作用, 主要表現在早期粒細胞增加程度減輕, 成 熟紅細胞減少程度較輕,與市售紫杉醇注射液比較 P 0.05 或 P 0.01。 注射用紫杉醇脂質體對小鼠艾氏癌實體型 (EC )和小 鼠肉瘤 (S-180 )均有明顯的治療作用。 與同劑量市售紫杉醇注射液比較,抗腫瘤作用基本一 致( P O.05) , 但注射用紫杉醇脂質體與市售紫杉醇注射液相比小 鼠靜脈給藥的急性毒性 LD50 降低一倍, 且前者能明 顯減輕紫杉醇注射液對外周白細胞減少的程度 P 0.01; 并明顯減少骨髓抑制, 減輕早幼細胞增加, 成熟 紅細胞減少程度分別為 P 0.05 、 P 0.01。 另外, 紫杉醇脂質體還減輕了動物血清轉氨酶和堿 性磷酸酶升高的程度。 1. 刺激性試驗: 注射用紫杉醇脂質體對兔耳緣靜 脈注射