1、原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎的診原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎的診 治現狀治現狀 原發性膽汁性肝硬化 （primary biliary cirrhosis;PBC) 自身免疫性、慢性進行性、膽汁淤積性肝病 特征是肝內小葉間膽管的非化膿性、破壞性炎癥，致使小膽管狹窄、閉塞及消失，伴有門脈周圍炎癥、 肉芽腫形成及肝實質碎屑狀壞死，最后進展至肝硬化門脈高壓癥及肝衰竭。 流行病學 少見病 好發于40歲以上的中年女性，男性僅占10%。 不同國家或地區發病率差異很大。 加拿大 22/100萬 瑞典 128151/100萬 澳大利亞 19/100萬 英國 153251/100萬 亞洲、非洲

2、流行情況不詳，一般為低流行區，有一定的家庭聚 集性，基因因素與PBC易感性有關。 病 因 1.感染：某些隱匿性或持續性感染因子在參與免疫損傷中可能起一 定作用。如與人線粒體有共同抗原簇的大腸桿菌。 2.藥物與毒物：有機砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睪丸酮、類固醇類避 孕藥等，可引起肝內膽汁淤積和小膽管損傷。 3.環境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。 4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍關注， TNF基因 的多態性，HLA基因的多態性。 發病機制 免疫損傷 1.細胞免疫：大腸桿菌R型（脂多糖、磷脂A變異） 干擾免疫耐受 抗線粒 體抗體（AMA） 激活T細胞（CD4+，CD8 + ） 啟

3、動小膽管及肝細胞 的免疫損傷。 2.體液免疫：PBC患者血清中可檢出高滴度的循環免疫復合物，其中有特異性 線粒體抗原（M2）、抗線粒體抗體（AMA2）等。 疏水性膽汁酸的毒性作用 親水性膽汁酸：熊去氧膽汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂類 疏水性膽汁酸：脫氧膽汁酸（DCA）、鵝脫氧膽汁酸（CDCA）占5% 。具有 表面活性分子，高親脂性，溶解、損傷生物膜。 病 理 根據PBC不同階段的組織學變化，可分為4期 1期：膽管炎性損傷期 2期：膽管增殖期 3期：瘢痕形成期 4期：肝硬化期 原發性膽汁性肝硬化的肝活檢，銅的特染。 臨床表現 一、臨床癥狀和體征 臨床表現輕重程度差異很大: 約25%以上的PB

4、C患者無癥狀，多于體檢或普查篩選時被發現，僅表現為 高滴度（1：40）的AMA。 其臨床前期約經數月數年，然后才出現臨床癥狀及淤膽性肝功能試驗異常。 有癥狀的PBC患者的主要臨床癥候： 乏力 最常見 2/3，一經出現，常持續存在。 瘙癢 出現早，最常見，先于黃疸 數月數年，6585%與淤膽 程度無關，淤膽 進展至肝衰竭時，瘙癢反而減輕或消失。 血清膽汁酸鹽濃度與瘙癢程度無相關性，與阿片能神經傳遞增強有關。 2.黃疸 早期輕或無，或時有時無，病情進展時，黃疸呈進行性加重，重度黃疸（TBil 170umol/L）時已屬晚期。 3.黃色瘤 膽固醇排泄障礙返流入血，使血中含量明顯升高，被組織細胞吞噬沉

5、積而形成，在皮膚表面呈 平坦隆起或結節狀。 4.肝臟腫大 5.門脈高壓癥 6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障礙引起相應的癥狀。 二.實驗室檢查 （一）生化檢查 1.血清堿性磷酸酶（ALP） 特征性的酶學異常，均顯著升高。但AMA 1：40時，而ALP正常時并不 能排除PBC。 2.ALT、AST 輕度升高，升高至200300u/L時，應考慮是否同時存在病毒性肝炎或藥物所致的肝損害。 3.高膽紅素血癥 隨病情進展而升高。 4.高膽固醇血癥 晚期可下降。 5.血清膽汁酸升高，可升高1020倍 （二）免疫學檢查 IgM 升高 7080% IgG 正?；蜉p度升高 補體C4 下降 AMA 陽性

6、率8096% AMA-M2 陽性率100% 其它自身抗體，如ANA、ASM、ANCA等陽性率不高 （三）影像學檢查 對PBC診斷無價值，主要用于排除肝外膽管梗阻。 PBC的診斷 下列診斷條件可供參考： 1.AMA陽性，滴度1：40 ；如 AMA-M2 陽性，滴度1：40 可確診。 2.淤膽性肝功能試驗異常，特別是ALP明顯升高，排除其它肝內、外淤膽 性疾病者。 3.肝活組織檢查 符合PBC診斷：小膽管炎癥損傷、增生，后期消失；常 見肉芽腫。 中年以上女性，具備以上3條者可以確診；具備以上任何2條者，在排除 其它疾病基礎上可以擬診；僅具備AMA（+）應高度疑診本病，并定期隨訪 觀察。 美國肝病學

7、會2000年發表的PBC診斷程序： 1.對ALP升高且無其它解釋（B超檢查膽道系統正常）者，應測AMA； 2.如有膽汁淤積的生化改變（ALP、r-GT生高）且無其它解釋，同時AMA1：40 ，則診 斷PBC有把握。 3.如血清AMA1：40 ，但ALP正常，則應每年復查之。 4.對于ALP升高且無其它解釋者，如AMA(-),則應做ANA、ASM、免疫球蛋白檢查，同時應做肝活 檢。 鑒別診斷 1.肝外膽管梗阻 2.原發性硬化性膽管炎 男性 AMA極少陽性 ERCP可確 定診斷。 3.自身免疫性肝炎（AIH） 二者可出現類似的臨床表現，并 可伴肝外其它自身免疫病。但其組織病理與PBC不同，以肝細

8、胞損害為主，而膽管損害較輕，且AMA陰性而ANA及抗平滑 肌抗體（ASM）陽性，且對皮質激素反應較好。 4.藥物性肝損害造成膽汁淤積 有服肝損性藥物史（雌激素、 雄激素、吩噻嗪類、磺胺類、克拉維酸、紅霉素等）多出現在 服藥46周，停藥可緩解。 PBC的治療 一.一般治療 （一）調整飲食，低脂，高糖，高蛋白 （二）補充脂溶性維生素 A、D、E、K （三）瘙癢的治療 1.消膽胺 陰離子樹脂，其氯化物與腸腔中膽酸鹽交換， 結合形成不可溶性復合物，排出體外。服藥一周后開始見效。有 惡心嘔吐、脂肪瀉等副作用。 2.利福平 300600mg/d 分次口服 3.阿片受體拮抗劑：納洛酮（Naloxone）可使

9、迅速緩解。 Nalmefene可口服，能明顯緩解瘙癢。 （四）防治骨病 1.常規補VitD、鈣 2.有機二磷酸鹽化合物，如羥乙二磷酸，抑制破骨細胞介導的骨質吸收。 3.絕經期婦女可行雌激素替代治療。 二.藥物治療 熊去氧膽酸（UDCA） 一線用藥，療效較為肯定。期效果好，期較差。 PBC的藥物治療比較 藥名 療效 副反應 皮質激素 可能 + 硫唑嘌呤 甚微 環孢菌素 無效 + D-青霉胺 無效 + 秋水仙堿 甚微 0 熊去氧膽酸 肯定 0 PBC的自然病程和預后 AMA+，肝功正常，無癥狀 80%病人數月數年 AMA+，肝功異常，無癥狀 40%病人于6年，75%病人于10年 AMA+，肝功異常

10、，有癥狀 50%病人于5年 并發癥/需肝移植/肝衰竭死亡 原發性硬化性膽管炎 （Primary sclerosing cholangitis;PSC) 原因不明的慢性淤膽性疾病，其特征為肝內、外膽管彌漫性狹窄，引起膽管閉塞，膽汁性肝硬 化，門脈高壓，最終進展至肝衰竭。 PSC的流行病學 發病年齡：任何年齡，45歲者占6070% 男女比例：3：1 發病率：無確切資料，在潰瘍性結腸炎（CUC）中，PSC的發病率為2.457.5%，在美國CUC： 40225/10萬，因而PSC應：27/10萬。5070%PSC伴有IBD，因而PSC的發病率還可能更高。 PSC的病因及發病機制 確切病因不明，與基因易

11、感性關系密切，易感性的相關基因主要為HLA-B8、HLA-DR3，二者為自身免 疫疾病的基因，其體液免疫和細胞免疫均異常，這提示PSC是由自身免疫介導的肝內、外膽管損傷。 病 理 一.肝內、外膽管的改變 （一）肝外膽管 纖維增生，瘢痕形成，管壁增厚，在膽道周圍有炎細胞浸 潤。 （二）肝內膽管 1.肝內大膽管的改變 組織學上與肝外膽管所見相似，膽 管呈節段性纖維化，狹窄與擴張交替出現，造影呈串珠樣改變。 2.肝內小膽管的改變 匯管區膽管增生，有的匯管區膽管 減少，伴有纖維性膽管炎、膽管周圍炎，少數膽管轉化為一條實 心的纖維索。 原發性硬化性膽管炎，匯管區的顯微鏡下表現，由于大的管腔的慢性阻塞而

12、引起的管腔周圍洋蔥樣纖維化改變。 二.肝實質細胞的改變 早期病變僅限于膽管，不累及肝實質，隨著疾病的進展，在中晚期可分別出現碎屑樣壞死，橋樣壞死。 肝實質的改變不是PSC的診斷依據。 原發性硬化性膽管炎，造影顯示肝門部膽管狹窄閉塞 原發性硬化性膽管炎，右肝內膽管較為僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠 狀”改變，左肝內膽管未顯影。 臨床表現 （一）隱匿性 起病隱匿，大多無癥狀，僅在體檢時發現ALP升高?；蚴紫瘸霈F IBD才疑診本病。無癥狀者無體征。 （二）慢性膽汁淤積的表現 出現慢性淤膽者，大多已有膽道狹窄或肝硬化。常有乏力、體重減 輕、瘙癢、黃疸。黃疸呈波動性，反復發作。發熱：高、低、寒戰。腹痛：

13、 反復發作的右上腹痛，酷似膽石癥。體征：肝大（55%），脾大（35%）， 黃疸（45%）、高度色素沉著（25%），表皮脫落（25）。并可有脂肪瀉、 骨質疏松癥、脂溶性維生素缺乏癥。 （三）不典型表現 少數PSC癥狀不典型，臨床表現和實驗室檢查均似自身免疫性肝炎， 僅影像學不同。 實驗室檢查 （一）生化 1.ALP 早期及進展期升高，晚期可正常。 2.ALT、AST 輕度升高，一級3倍，部分小兒可達五倍。 3.TBil 升高、波動。DBil占70%。膽汁酸升高。 4.膽固醇明顯升高。 （二）免疫學 1.高r-球蛋白血癥 30%，其中4050%以IgM為主。 2.非特異性自身抗體 ANA：6% ，

14、 ASM：11% ，AMA5%。 3.血清抗嗜中性粒細胞核周胞質抗體（PANCA）陽性率80%。 放射學檢查 ERCP PTC：膽道系統呈多性狹窄，累及肝內、外，呈節段性串珠狀排列。膽囊及膽囊管受累占15%。 原發性硬化性膽管炎，顯示肝膽管形態僵硬，管壁毛糙呈“鋸齒狀”，右肝管見一顯著狹窄，右肝 內膽管有多發狹窄，無明顯擴張，左側肝內膽管未顯影。 原發性硬化性膽管炎，膽管結石。膽管像顯示膽管壁不規整，以肝內為甚，走形僵硬，見 多發狹窄，肝內、外膽管內可見充盈缺損影。 原發性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外膽管管壁粗糙呈“鋸齒狀”，肝內膽管纖 細，管壁欠光滑；胰管明顯擴張，分支呈不規則

15、擴張。 原發性硬化性膽管炎，右肝內膽管結石，膽胰管合流異常。肝內外膽管管壁不光整， 可見多發狹窄，肝內膽管粗細不均，左肝內膽管內隱約見充盈缺損影；膽胰管共 同通道長達20mm。 原發性硬化性膽管炎，慢性胰腺炎。造影見肝內、外膽管纖細僵硬，呈“火柴棒樣”改變； 胰管走形僵硬，分支胰管擴張。 診 斷 PSC 診 斷 標 準 此外，應與其它淤膽性疾病相鑒別：PBC、藥物性淤膽、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。 治 療 一.膽汁淤積及肝功能不全的治療 1.支持療法 2.調節飲食 低脂、高糖、高蛋白 3.瘙癢 消膽胺 UDCA 納絡酮等 4.脂肪瀉 補充胰酶，調整腸道菌群。 5.利膽 UDCA 1

16、315mg/Kgd 口服 機制（1）取代毒性膽汁酸 （2）保護肝細胞 （3）利膽活性高 （4）有免疫調節作用。 二.免疫抑制劑及抗纖維化 1.皮質激素 2.硫唑嘌呤 3.環孢菌素 4.他克莫司（Tacrolimus） 療效有待進一步確定。 5.D-青霉胺 無效，副作用大，現已不用。 6.秋水仙堿 7.基因治療、中醫中藥 三 .膽管狹窄及膽石癥的治療 1.氣囊擴張 在ERCP、PTC引導下，50%PSC擴張后，癥 狀改善可達2年，再狹窄時可反復擴張。 2.支架置入 主要用于較大的膽管，有一組病人支架置入 后，隨訪中位時間29個月，57%可仍保持無癥狀。 3.膽道結石可在內鏡下行取石、碎石，合并膽

17、囊結石，如 癥狀明顯，可切除膽囊。 4.細菌性膽管炎 鼻膽管引流、沖洗。 胰腺段膽總管細線樣狹窄，狹窄以上膽管擴張。 退出內鏡，留置鼻膽管在位，體外妥為固定 擴張后，放置兩根8.5F的塑料支架，前端分別置于左肝管及右肝管 內，以增加支架的口徑。 雙支架的末端留置在乳頭外 四.肝移植 謝 謝 病 因 1.感染：某些隱匿性或持續性感染因子在參與免疫損傷中可能起一 定作用。如與人線粒體有共同抗原簇的大腸桿菌。 2.藥物與毒物：有機砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睪丸酮、類固醇類避 孕藥等，可引起肝內膽汁淤積和小膽管損傷。 3.環境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。 4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍關注， TNF基因 的多態性，HLA基因的多態性。 （三）影像學檢查 對PBC診斷無價值，主要用于排除肝外膽管梗阻。 （四）防治骨病 1.常規補VitD、鈣 2.有機二磷酸鹽化合物，如羥乙二磷酸，抑制破骨細胞介導的骨質吸收。 3.絕經期婦女可行雌激素替代治療。 原發性硬化性膽管炎 （Primary sclerosing cholangitis;PSC) 原因不明的慢性淤膽性疾病，其特征為肝內、外膽管彌漫性狹窄，引起膽管閉塞，膽汁性肝硬 化，門脈高壓，最終進展至肝衰竭。 實驗室檢查 （一）生化 1.ALP 早期及進展期升高，晚期可正常。