1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減樹突狀細胞與免疫調節的研究進展(作者：單位：郵編：)【關鍵詞】樹突狀細胞；自身免疫性疾病；免疫耐受1973年Steiman和Cohn 1首次從脾臟中分離出一類與粒細胞、 巨噬細胞和淋巴細胞形態和功能都不同的白細胞，因其細胞膜向外伸出,形成與神經細胞軸突相似的膜性樹狀突起，故而命名為樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)。此后的研究發現DCs在免疫應答的首要 環節-抗原提呈中起著重要的作用，是目前公認的體內功能最強大的 專職性抗原提呈細胞(antigen - presenting cell,APC)。它能激活靜息型T細胞，主要參與細胞免疫和T細胞

2、依賴的體液免疫反應，在 維持機體自身免疫耐受和活化外周T、B淋巴細胞中發揮重要作用，與炎癥反應、自身免疫性疾病、移植免疫及腫瘤治療關系密切。1 DCs的生物學特性DCs是具有典型的樹突狀形態、膜表面高表達 MHC-1類和MHCd類 分子、能移行至淋巴器官，刺激靜息型T細胞增殖活化，并且具有一 些相對特異性表面標志的一類細胞。1.1 DCs的來源與分布DCs起源于骨髓CD34鈿胞，數量極少，僅占人外周血的1鳩下，占小鼠脾細胞的0.2%0.5% :2。DCs前體細胞由骨髓進入外周血， 再分布到全身各組織，根據其移行部位不同而命名不同：(1)濾泡樹 突狀細胞(Folliculardendritic

3、cell,FDC ):其樹突能有效地捕捉復合形式的抗原，并將抗原長期保留在其表面，以維持二級濾泡的記 憶功能，也與B記憶細胞的產生有關；(2)并指狀樹突細胞 (interdigitatingdendritic cells , IDC):定位于淋巴組織胸腺依賴區，是淋巴組織胸腺依賴區的重要 APC其表面缺乏Ig受體和C3受 體，但富含MHCI類和H類抗原;(3)朗格漢斯細胞(La ngerha ns cell,LC):位于皮膚和胃腸上皮層，是這些部位的重要APC,其表面有 豐富的MHC I類和H類抗原，胞漿內有birbeck顆粒，為LC的重要特 征；(4)隱蔽細胞(veiled cells):分

4、布于輸入淋巴管。1.2 DCs的分化發育一般認為成熟DCs是已知最強的專職APC在機體內可誘導強烈 的免疫反應。但隨著對DCs發育、分化和功能認識的不斷深入，發現 DCs的來源、表型及其功能都具有明顯的多樣性和異質性。根據DCs的來源、功能和分布可將DCs分為髓系DCs和淋巴系DCs：3,前者 與單核細胞、粒細胞有共同的祖細胞，而后者與T細胞、B細胞有共 同的前體細胞。近年在人胎肝、臍血、骨髓、脾臟、人外周血以及小 鼠的骨髓和外周血中分離出髓系前體，在體外合適的培養條件及刺激 因素下獲得了具有典型形態、表型及功能的DCs目前淋巴系DCs的 分化發育過程尚不十分清楚，有研究表明IL-3能刺激淋巴

5、系前體獲 得淋巴系DCs :4。髓系DCs的分化發育分為4個階段：前體階段、 未成熟 DC(immature DC, iDC)、遷移期和成熟 DC(mature DC, mDC) 不同分化階段的DCs功能不同。正常情況下絕大多數體內 DCs (主要 位于非淋巴組織)處于非成熟狀態，未成熟的DCs僅表達低水平的 MHC分子、協同刺激分子(CD80 CD86禾口粘附分子(CD40 CD44 CD54)等，且體外激發混合淋巴細胞反應(mixed lymphocyte reaction,MLR)的能力較弱，但具有極強的攝取和加工處理抗原的能 力。在攝取抗原后或接受某些刺激因素(如LPS IL- 1 B

6、、TNF-a ) 后，可以分化成熟。成熟DCs表達高水平的MHC分子、協同刺激分子 和黏附分子、整合素(3 1、B 2 )及特征性標記(CD1a、CD11c CD83) 等,并能分泌IL-12、IL-21、IL-26、IL-28、腫瘤壞死因子-a (TNF- a )、IFN- a等細胞因子，同時激發MLR能力很強，但抗原攝取能力 大大下降。DCs在成熟過程中同時發生遷移，由外周組織進入次級淋 巴器官，在CD40L的作用下，分泌Th1型細胞因子，有效地將抗原提呈 給初始T細胞并使之激活，促進細胞介導的免疫應答。2 DCs誘導的免疫激活DCs是目前體內功能最強大APC既能活化CD4+細胞又能活化C

7、D8+T 細胞5,6 。不同成熟程度的DCs具有不同的生物學功能。外源性抗 原進入體內，被未成熟DCs捕獲后，加工成抗原肽，這些抗原肽被呈遞 給DCs表面的MHCd類復合物。而內源性抗原，首先被蛋白酶分解為 肽,然后在內質網上組裝成穩定的 MHC4肽復合物，再呈遞到DCs表 面。未成熟DCs主要通過TLR-NF-kB途徑7,8 識別并捕獲抗原，然 后遷移至次級淋巴器官并成熟，成熟DCs的主要任務是抗原提呈。在 DCs轉移并成熟化過程中，表現為DCs抗原攝取能力下調，但加工、呈 遞抗原的能力上調9,同時其表面MHC-I及MHCd類分子及CD80 CD86 CD40 CD87等的表達也同時上調，進

8、而誘導T細胞產生特異性 細胞毒T細胞。DCs誘導的免疫激活主要應用于機體抗腫瘤免疫，在 炎癥反應及自身免疫性疾病中也有重要的研究價值。3 DCs介導的免疫耐受DCs誘導機體免疫耐受的具體機理還不十分清楚，但許多研究都表 明未成熟DCs是引起免疫耐受的基礎。未成熟 DCs只低表達MHC抗 原提呈分子。DC誘導免疫耐受機制可能涉及到以下幾點：(1)DC誘導 中樞免疫耐受：研究表明，胸腺內的耐受性DC( tolerogenic DC,tDC) 通過T細胞克隆清除與誘導T細胞無能，清除自身反應性T細胞，從而 誘導中樞免疫耐受10; (2) DCs誘導外周免疫耐受的機理11: 誘導外周T細胞的無能或低能

9、反應：未成熟DC具有很強的抗原攝取 加工能力，但由于缺乏多種共刺激分子而不能活化 T細胞，導致T細胞 的無能或低反應，從而誘導抗原特異性耐受。Delgado M等12研 究發現VIP-DC刺激T細胞增殖的能力減弱、Th1細胞因子的分泌減 少，從而誘導免疫耐受；誘導激活 T細胞的調亡：DCs能表達抑制T 細胞生長或誘導T細胞凋亡的分子(如NOFasL等),使得DCs具有破 壞T細胞應答的能力。NO不但可以抑制同種異體T細胞增殖，也可誘 導T細胞和DC的自身凋亡。胸腺內DCs產生的NO是導致胸腺細胞 凋亡和產生自身耐受的重要原因；誘導調節性T細胞:DCs可誘導 產生調節性T細胞,調節性T細胞通過與

10、DCs的相互作用，反饋性加強了其耐受狀態。調節性T細胞能反過來限制T細胞的增值13。其 作用可能與調節性T細胞分泌IL-10、IFN- 丫等細胞因子有關，其中 IFN- 丫可誘導DC表達吲哚胺并產生色氨酸分解作用，從而導致T細胞 增殖必需的色氨酸缺乏而抑制 T細胞應答14。MachenJ等15 利用可抗CD40 CD80 CD86昆合的反義寡核苷酸修飾 NODJ、鼠DCs, 使其表面共刺激分子的表達下調，將修飾后的DC重新輸入同基因的 小鼠體內，明顯延緩NOD、鼠的發病，并且與未治療的小鼠相比，在這 些小鼠的體內CD4 +CD25 +T細胞的比例均有所增加；選擇性激活 Th2樣T細胞亞群：DC

11、的耐受性可能與選擇性激活 Th2樣T細胞亞 群有關。有研究者將DC根據其功能的不同分為DC1 DC2 ,其中DC1 可產生大量IL-12、TNF-a和少量IL-6 ,誘導Th向Th1分化；而DC2 可分泌大量IL-6 和少量IL-12 ,誘導Th向Th2分化16。DC2可 通過誘導Th2型反應而抑制Th1型應答的產生，Th2型反應產生的 IL-10能影響DC的成熟，減少其MHCII類分子、共刺激分子和粘附 分子的表達，并能誘導調節性T細胞的分化17,進而誘導免疫耐 受。進一步研究還發現，CD40L激活的DC2還能誘導CD8+T細胞分 泌IL-10 ,發揮抑制作用，這種抑制作用能被IL-10抗體

12、阻斷，所以 與CD8調節性T細胞的作用機制不同。這種抑制性 CD8+T細胞在接 受再次抗原刺激時表現出自身低增殖和低細胞毒作用，并能強烈抑制未致敏的CD8+T細胞的反應性；而CD40L激活的DC1誘導CD8+T分 化為具有較強的細胞毒作用的 CTL,后者分泌大量的IFN- 丫。移植免 疫研究中發現，移植DC2前體細胞可捕獲宿主的同種異體抗原，并 被同種異體T細胞表達的CD40L激活，誘導供者Th2型反應和分泌 IL-10的CD8抑制性T細胞的形成，可導致供者T細胞耐受18。 所以DC2在免疫耐受中發揮重要作用，可用于自身免疫病及移植相 關免疫病的治療。未成熟DCs誘導自身免疫耐受的功能還可能與

13、以下因素有 關:(1)能捕捉到凋亡細胞并遞呈自身抗原給 T細胞；(2)骨髓中的不 斷產生和在機體的廣泛分布使其有機會接觸并遞呈不同的抗原給T細胞；(3)在捕捉自身抗原后不再成熟。另外，DCs表面受體也參與介導免疫耐受的形成。DCs攝取抗原有兩種方式：一種是通過內吞作 用攝收各種抗原。另一種方式是受體介導的內吞作用，由特異受體結合相應抗原并使相應抗原在細胞內濃集，并被運送至DCs表面。絕大 多數遞呈發生免疫激活。然而，也有研究表明少數DCs遞呈的抗原能 誘導抗原特異性T細胞的清除，并誘導產生調節性T細胞從而引起免 疫耐受19。C型外源凝集素、整合素是研究較多的與免疫耐受有 關的DCs抗原受體。而

14、C型外源凝集素可能就是通過誘導調節性 T細 胞的產生及T細胞的清除介導免疫耐受的形成20。整合素可以介 導DCs攝入凋亡細胞，進而誘導免疫耐受21。4展望隨著研究的逐漸深入，越來越多的證據表明，DCs不僅誘導免疫激 活，還可在誘導和維持外周耐受及免疫調節中發揮重要作用。可以預 見，隨著DCs參與免疫調節的機制被逐步闡明，DCs作為新的靶點在 自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病的發病與治療研究中將成為新的可 能性。【參考文獻】1 Steinman RM, Cohn Z A. Identificationof novelcell type in peripheral lymphoid orga ns

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