1、2型糖尿病及其藥物治療,概念,糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。 長期發展可產生嚴重的大血管和微血管并發癥導致許多器官出現功能異常甚至衰竭。病情嚴重或應激狀態時還可出現急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等,流行情況（一,全球 1994年1.20億 1997年1.35億 2000年1.75億 2010年2.39億 2025年3.00億 糖尿病患病率呈全球性增加，發展中國家尤為明顯,流行情況（二,中國 糖尿病患病人數全球第2位 患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升45倍 1996年3.21% 現有糖尿病患

2、者3千萬,分型（一,1型糖尿病（B細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏） A. 免疫介導：急性型，遲發型 B. 特發性 . 2型糖尿病（胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏， 或胰島素缺乏為主伴胰島素抵抗） . 其他特殊類型糖尿病 A.遺傳性-細胞功能缺陷 B.遺傳性胰島素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.內分泌疾病 E.藥物和其他化合物 F.污染 G.少見的免疫介導糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征 . 妊娠糖尿病,分型（二）糖尿病的分類與診斷,病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素 病因類型 胰島素 控制血糖 生存

3、 1型糖尿病 自身免疫 特發性 2型糖尿病* 胰島素抵抗 胰島素分泌減少 其他特殊類型* 妊娠糖尿病* *在少數情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿病）可能需要胰島素存活 WHO糖尿病診斷和分型報告（1999,病因與發病機理（一,1型糖尿病 遺傳因素 單卵雙生子患病一致性約50% HLA復合物是決定遺傳易感性最重要的因素 環境因素 自身免疫 體液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗體等 細胞免疫,病因與發病機理（二,2型糖尿病 遺傳因素 單卵雙生子患病一致性達90%以上，聚集多個易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環節。 環境因素 高

4、熱量飲食、靜息的生活方式導致肥胖 胰島素抵抗 -細胞異常,2 型 DM的發病機理,糖耐量正常（NGT） 環境 遺傳 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷 糖耐量低減（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰島素抵抗 損害終末器官 胰島素分泌缺陷 急性、慢性并發癥 2 型糖尿病,2型糖尿病的自然進程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota,胰島素抵抗（IR,機體對一定量（一定濃度 ）胰島素的生物學效應減低 主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低 包括胰島素的敏感性、反應性 組織器官水平的

5、IR 骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內皮 亞細胞及分子水平的 IR 受體前（胰島素抗體，分子結構異常，降解加速，拮抗激素） 受體（胰島素受體基因突變5種類型） 受體后（胰島素信號轉導通路及信號分子,胰島素反應劑量曲線,IR的病因,基因突變（10%） IRC GluT4 信號傳導障礙 常見型（90%） 未定,少動 飲食（高脂、高熱） 吸煙 肥胖 老齡 妊娠 藥物 BG,IR,遺傳因素,環境因素,組織器官水平的IR,骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內皮,糖利用 脂肪/生酮 糖異生糖分解 NO，CT,受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結構異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素,亞細胞及分子水平的IR,圖：4-2胰

6、島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關系,內質網,體,溶酶體,內小體,胞飲，再生， 降解,跨膜信號,胰島素結合,向質膜移位,受體合成,突變類型,x,x,x,x,x,1,2,3,4,5,胰島素受體后抵抗,細胞內信號復合體組裝,細胞內組件的效能,生物作用,胰島素作用：受體后事件 （IRS 下游,胰島素受體,基因表達,糖原攝取,糖原合成,糖原氧化,蛋白質合成,DNA合成,氨基酸攝取,脂肪酸合成,離子轉運,底物磷酸化,胰島素釋放,抗脂解,抗凋亡,胰島素分泌的生理模式,基礎胰島素分泌 每餐食物吸收完畢后 (post-absorptive) 夜間胰島素分泌 負荷后胰島素分泌 靜脈葡萄糖負荷后 1次靜脈快

7、速推注葡萄糖后 高血糖鉗夾試驗，將血糖維持 在高水平 口服葡萄糖負荷后 (OGTT) 混合餐后胰島素分泌,靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌” 或快速(急性)胰島素反應 (AIR,受試者空腹狀態，快速 (1分鐘內)靜注葡萄糖20克或25克 連續采血測血糖及胰島素 糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數分鐘內達峰值 繼而快速(在10分鐘內)下降 此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應” 第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平,快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應,高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌,滴注葡萄糖使血糖維持在基礎血糖9

8、8 mg/dl或更高 正常人在10分鐘內出現快速胰島素釋放 (AIR) AIR過后，血胰島素下降 在維持高血糖狀態下，血胰島素維持在一定水平 IGT及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平,正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時早期及后期胰島素分泌,OGTT 時早期胰島素分泌,OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達峰值，此反映胰島素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高 (高血糖刺激所致,早期胰島素分泌的生理意義,抑制肝葡萄糖產生 直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出 抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟 抑制胰高糖素分泌

9、減輕餐后血糖上升 減輕后期的高胰島素血癥,早期胰島素分泌消失的后果,餐后顯著高血糖 餐后高甘油三酯血癥 餐后血游離脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰島素分泌， 導致高胰島素血癥，增加低血糖,胰島素抵抗: 2型糖尿病發病的觸發因素,胰島素敏感性 胰島素分泌 大血管病變 30% 50% 50% 50% 70 100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代謝障礙 10% 100% 100% 葡萄糖代謝正常,2型糖尿病,Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes mellitus 1997; 22:131-156,餐后高血糖加速細胞功能衰竭,

10、Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,細胞功能(,診斷后年數,UKPDS,2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一,對血糖變化不能做出靈敏分泌反應 第一時相反應減弱、消失 第二時相分泌延緩 第一階段：相對不足，分泌量正常或高于正常； 第二階段：絕對不足，分泌量低于正常， 由部分代償轉為失代償狀態,進餐,時間,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰島素 分泌第一時相消失,2型糖尿病胰島素分泌缺陷（二,血漿胰島素,糖尿病及其他高血糖狀態的診斷標準（一） （1997,糖尿病（DM） 1.有糖尿病癥狀和隨機血糖 200mg/dl (11.1mmol/L)

11、 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT時2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀， 否則應在另1日重復試驗以確認符合診斷標準； 血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖； 隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系； 空腹指無能量攝入至少8h,糖尿病及其他高血糖狀態的診斷標準（二）（1997,糖耐量低減（IGT） 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT時2h 血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 空腹血糖異常(IFG) 110mg/dl

12、(6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 140mg/dl (7.8mmol/L) * 隨機血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG,WHO血糖指標圖示,空腹血糖 (mg/dl,75g OGTT2小時 血糖值(mg/dl,126,110,140,200,NGT,IFG,IGT,糖尿病分型診斷,臨床對首診病例的分型診斷有時較困難，可先參考以下情況做暫時性分型，然后根據治療反應重新評價: 免疫標記物GAD抗體、ICA等 年齡 起病 癥狀 體重 尿酮體陽性或DKA C肽水平,治療,缺乏有效的病因治療 治療目標 糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的營養狀況

13、及正常的生活質量與工作能力，保證正常的生長發育 防止急性代謝紊亂發生 預防、延緩慢性并發癥的發生發展 治療原則：早期，長期，總和，個體化 治療措施：教育，飲食治療，體育鍛煉，藥物治療，血糖監測,預防,三級預防 強調對2型糖尿病的一級預防 IGT干預的重要性 發病率同于或稍高于糖尿病 發展為糖尿病的高危傾向，年轉化率： 歐美 3.0% 7.3%，亞洲 10% - 11%，我國 7.7% - 8.95% 心血管病變、微血管病變的高發生率 IGT干預的可能性 IGT具有潛在的可逆性 IGT階段一般歷時較久 有安全、有效的干預手段,2型糖尿病的口服藥物治療,理想的口服治療糖尿病藥物,良好持久的血糖控制

14、 可靈活用于單藥治療、聯合治療 良好的安全性 減少胰島素抵抗 改善 細胞功能 減少微血管和大血管并發癥 減緩或逆轉疾病進程,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈 雙胍類 苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰島素增敏劑噻唑烷二酮類 曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮,口服藥物作用部位,口服藥物的聯合應用,聯合治療提出的基礎 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 聯合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 細胞功能，延緩其衰退 減輕

15、胰島素抵抗 延緩、減少并發癥的發生和死亡,口服藥物的聯合應用（續一,聯合治療的原則 掌握指征：單一藥物療效不滿意 聯合應用作用機理不同的藥物 發揚不同類型藥物的優點或特點 減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效，增加藥物安全性 一般聯合應用2種藥物，必要時可用3種藥物 考慮費用-效果因素,口服藥物的聯合應用（續二,胰島素促分泌劑 雙胍類 （磺酰脲類、非磺酰脲類） -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類,雙胍類藥物（二甲雙胍,臨床應用超過40年，為治療糖尿病最重要藥物 作用機制尚未完全闡明，包括 增強胰島素敏感性 減少肝糖釋放 減少腸葡萄糖吸收等作用 降糖作用明顯，存在劑量效應關系 最小有效劑量 0.5

16、g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g 常見副作用為消化道癥狀，但劑量1.0g/日時不 增加不良反應發生率,雙胍類藥物（續）（二甲雙胍,治療劑量內二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發因素 應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素 明顯高者為首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞 具有調脂、抗凝作用 對血管并發癥的益處優于SU 長期應用療效減弱同于SU,糖苷酶抑制劑,作用機制獨特：競爭性抑制-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血 有效降低餐后血糖，聯合治療中有特殊優勢 減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護細胞 不發生低血糖 胃腸道副作用的產生與消失與藥物作用機制有關 國人療效優于西

17、方人,噻唑烷二酮類,作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體（PPAR ） PPAR 屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達，被激活后調控與胰島素效應有關的各種基因的轉 錄和表達，這些基因的功能涉及葡萄糖的產生、 轉運和利用及脂肪代謝的調節，如加強胰島素受 體底物-2、GLUT-4等的表達，抑制TNF-表達等 提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對胰島素的敏感 性，降低胰島素抵抗，保護細胞,噻唑烷二酮類（續,單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯合治療效果顯著 降低FFA，改善脂相 顯著降低血管并發癥的危險因素 不發生低血糖 無證據表明可引起肝臟毒性或轉氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監測肝功 可引起輕中度

18、貧血和水腫，可增加體重,傳統的磺酰脲類藥物,臨床應用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線藥物 種類最多，不同SU的側鏈不同，與受體的親和力、結合時間、清除率、代謝產物活性不同 主要作用為促進 細胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉運子活性） 降糖作用顯著，原發無效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應激） 常見不良反應為低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者,傳統的磺酰脲類藥物（續,刺激胰島素分泌的不利影響 細胞功能 高胰島素血癥 體重增加 心血管危險性 ATP- 敏感的鉀通道還見于心肌細胞、血管平滑肌細胞，它可調節心肌收縮力、耗氧量及血管

19、阻力、血流量。SU使其關閉對心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長心肌復極時間，導致心律失常） 不宜用于 IGT 干預、早期輕度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者,第三代磺酰脲類藥物（格列美脲,所結合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結合快、解離快 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） 低血糖事件發生率低 對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數量） 每日服藥一次，依從性好,非磺酰脲類胰島素促分泌劑（諾和龍,諾和龍（瑞格列奈

20、）為苯甲酸衍生物,是第一個被FDA批準的RIS 與磺脲類 在 細胞膜上的結合位點不同；不直接刺激 細胞的胰島素胞泌作用；不進入 細胞，不抑制細胞的生物合成 促進胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性 起效時間0.5小時，達峰時間與半衰期均為1小時 重塑胰島素生理分泌模式，為 細胞“減負”型的胰島素促分泌劑，可望緩解 細胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著 可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR,非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續）（諾和龍,為餐時血糖調節劑，餐前15分鐘服藥，餐時釋放胰島素。不進餐、不服藥，漏餐、誤餐無低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式 低血糖發生率低，不引起嚴重低血糖 不引起體重

21、增加，可用于肥胖病人 無肝毒性，僅8經腎臟排泄，可用于腎功能不全者 可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯合應用 迄今尚無繼發失效的報道,諾和龍 有效模擬生理性胰島素分泌,Diabetes Care 23: 518-523,2000,2型糖尿病的胰島素治療,人胰島素 人胰島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區別,胰島素的主要生理作用,糖代謝 增加葡萄糖攝取和利用 增加糖元合成和儲存 減少糖異生 脂肪代謝 增加脂肪合成 減少脂肪分解 降低酮體生成 蛋白代謝 增加蛋白合成 減少蛋白分解,胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用,補充或矯正內源性胰島素的不足 減少或避免口服降糖藥物的不良反應或缺點

22、 改善內源性胰島素分泌 改善胰島素敏感性 抑制夜間過多的肝臟葡萄糖輸出 降低葡萄糖對-細胞的毒性作用， 延緩糖尿病的進程，防治糖尿病并發癥 即刻給患者增加能量和動力，改善體力,2型糖尿病胰島素治療適應證,飲食、運動和OHA治療控制不佳（包括OHA原發失效和繼發失效） 因OHA不良反應不能堅持服用者 發生急性并發癥（如DKA、高滲性昏迷等） 處于急性應激（如嚴重感染、手術、外傷等） 妊娠期 存在嚴重慢性并發癥 有嚴重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等 明顯消瘦難以分型者 除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素,歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣

23、1922年1月1日接受胰島素注射-注射部位形成膿腫 1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失 生存到27歲,Leonard Thompson,before,after,Banting & Best 1922,1型糖尿病-胰島素治療,胰島素制劑的發展史（一,1921年Banting FG等4人制備出“Insulin” 1922年1月首例臨床使用 1923年Eli lilly 公司開始生產第一代胰島素制品（RI） 1926年Abel 以胰島素結晶形式制備出結晶胰島素 1935年Scott等用重結晶法制備出結晶胰島素第二代 胰島素 1935年Scott等制備出魚精蛋

24、白鋅胰島素PZI 1946年Novo Nordisk公司制備出低魚精蛋白鋅胰島素 NPH 1951年Hallar maller制備出慢胰島素系列lente insulin 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代單峰胰島素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代單組分胰島素,胰島素制劑的發展史（二,1978年Homanberg采用酶切技術將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉換成 蘇氨酸 同時，應用基因工程/重組DNA技術經微生物發酵合成了生物合成人 胰島素 1992年Lilly公司用基因重組技術將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸 （PRO)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出

25、超短效人胰島素類似 物LYSPRO Novo Nordisk將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸（PRO) 替換為天門冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰島素類似物ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批準的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）將于今年年底在中國上市。 1993年Novo Nordisk公司研制出長效人胰島素類似物,臨床常用的胰島素制劑,種類 制劑名稱 作用時間（h） 起效 高峰 持續 短效 普通（正規）胰島素（RI） 0.51 24 68 中性胰島素 0.51 24 68 諾和靈R 0.5 13 68 中效 低魚精蛋白鋅胰島素

26、（NPH） 24 612 14 24 諾和靈N 1.5 612 1624 長效 魚精蛋白鋅胰島素(PZI) 34 1420 2436 預混 諾和靈30R，50R 0.5 28 162 注射時間：短效、預混餐前1530min,中效、長效餐前1h或睡前,胰島素治療方案,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N,胰島素初始劑量的確定與分配,空腹血糖克數0.1）x 23 x 體重公斤數 24小時尿糖克數 23 0.3 0.6 單位/公

27、斤體重 一般從每日1824 單位開始 三餐前劑量分配 早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始劑量48單位或空腹血糖數（mmol/L）或 體重（kg）10 睡前劑量占全日總計量20%以內，一般不超過20單位 開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小 根據具體病情估計，做到個體化,胰島素治療方案的調整（一,主要依據血糖監測 一般為空腹及三餐后2小時，必要時監測其他時間點 監測頻率：1/日2/周1/周1/2周1/月 調整頻率：酌情2/周1/周1/2周1/月 調整幅度： 每次調整26單位，全日調整20單位 減量幅度增量幅度 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時調整三餐前劑量 全日胰島素劑量一次注射或預

28、混胰島素每次注射不宜超過40單位,胰島素治療方案的調整（二,由動物胰島素向人胰島素轉換時， 全日血糖控制均差劑量不變； 控制尚可劑量減少1520% 不同品種胰島素的調整 R , 30R , 50R , N （黎明現象或Somogyi效應） PZI與RI混合使用時，RI劑量PZI劑量 餐后2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時， 餐前胰島素注射時間前提 兩餐之間加餐 住院時 / 出院后方案的調整,將中效胰島素注射從晚餐前推遲到睡前的效果,UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效,單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數 6年 35-38% 9年 16-2

29、1% 結論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯合治療 對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要,與OHA聯合用藥（一,除急性并發癥、妊娠、嚴重外傷、大手術等特殊情況外，提倡與OHA聯合用藥 可與任何一種或多種OHA聯用,葡萄糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類增敏劑,磺脲類 胰島素 雙胍類,非磺脲類胰島素促泌劑,與OHA聯合用藥（二,是否與胰島素促泌劑聯用，要視胰島-細胞的功能和引入胰島素治療的目的 以胰島素治療為主時，OHA選擇： 葡萄糖苷酶抑制劑控制餐后血糖 噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗 雙胍類控制空腹血糖 胰島素促泌劑減少胰島素注射次數與劑量,胰島素治療的不良反應,低血糖 癥狀性低血糖常規治療

30、者 1次/周，強化治療者2次/周； 嚴重低血糖 10%常規治療、25%強化治療者至少1次/年， 為成人低血糖最常見原因。 在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫源性低血糖是一個十 分嚴重而又尚未很好解決的問題，強化治療尤甚。 皮下脂肪營養不良 胰島素過敏 屈光不正 胰島素浮腫 體重增加 對大血管并發癥的不利影響,影響外源胰島素吸收的因素,胰島素制劑（劑型，NPH混勻） 胰島素注射技術（捏起皮膚皺褶，45度角度） 胰島素注射部位 吸收速率：腹部上臂外側大腿外上1/4臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍 短效胰島素腹壁皮下，中、長效胰島素大腿皮下 預混胰島素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下 局部血流量 運動，溫度，按摩等,胰島素注射器和胰島素泵,一次性注射器 胰島素筆 諾和筆（簡單、方便、準確、無痛 ） 高壓無針注射器 高壓驅動下，通過微孔以微型霧化形式將胰島素藥液噴射至皮下 胰島素泵 持續皮下胰島素輸注（CSII）短效胰島素，模擬生理性胰島素分泌（基礎 + 餐時,諾和筆 3,諾和英 電子胰島素給藥器,胰島素注射器的發展,20年代一次性注射器,Dissociation of insulin after s.c. inje