解讀重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中臨床應(yīng)用共識(shí)10462006年12月第45卷第12期CHINJLNTEMMED,DECEMBER2006,VOL45,NO12繼續(xù)教育園地關(guān)注血栓,減少血管事件系列講座解讀重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中臨床應(yīng)用共識(shí)董強(qiáng)缺血性卒中占整個(gè)卒中的7080,選擇有效的藥物治療仍是臨床醫(yī)師的困惑,重組組織型纖溶酶原激活劑RTPA是第一個(gè)也是惟一被證明可用于缺血性卒中急性期的制劑自1996年美國FDA正式批準(zhǔn)RTPA應(yīng)用于治療超早期腦梗死以來,各個(gè)國家陸續(xù)允許RTPA常規(guī)應(yīng)用于急性腦梗死的早期治療,例如1999年加拿大,2000年德國以及歐洲其他國家,2004年印度與中國但是在正視其卓越臨床療效的同時(shí),仍十分關(guān)注其可能的出血并發(fā)癥不同的國家和地區(qū)RTPA使用的普及程度不同,常規(guī)使用RTPA的患者尚不足4,其中只有不到一半的患者能獲得血流恢復(fù)和完全的功能康復(fù)因此,RTPA的應(yīng)用仍存在著效益與風(fēng)險(xiǎn)的爭論一,國內(nèi)靜脈RTPA溶栓治療的現(xiàn)狀雖然2004年國家食品藥品監(jiān)督管理局就正式批準(zhǔn)RTPA應(yīng)用于急性腦梗死,但是中國RTPA治療腦梗死仍存在諸多問題回顧2001年迄今應(yīng)用NPA治療急性腦梗死的5年文獻(xiàn),累計(jì)報(bào)道8個(gè)臨床試驗(yàn),涉及312例病例研究不包括對(duì)照病例,但是各項(xiàng)研究的樣本量小最少2L例,最大68例治療病例所有治療時(shí)間窗均6H沒有確切時(shí)間,治療劑量有別于國際RCT試驗(yàn)沒有準(zhǔn)確劑量,對(duì)療效的評(píng)價(jià)不統(tǒng)一以及對(duì)出血并發(fā)癥的評(píng)估方法不規(guī)范現(xiàn)象基于上述國內(nèi)外RTPA的應(yīng)用問題,尤其是國內(nèi)在超早期起病3H應(yīng)用RTPA治療的困難,急救流程院前與院內(nèi)的延誤,醫(yī)生對(duì)待溶栓治療的不確定性,國內(nèi)專家對(duì)1TPA靜脈溶栓進(jìn)行回顧所達(dá)成的臨床應(yīng)用共識(shí)有著重要的意義和臨床指導(dǎo)價(jià)值二,RTPA靜脈溶栓治療缺血性卒中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,符合適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者起病3H內(nèi)靜脈應(yīng)用NPA溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板和抗凝治療等藥物I級(jí)證據(jù)1995年NINDS試驗(yàn)將起病3H內(nèi)的624例患者隨機(jī)分為靜脈RTPA溶栓和安慰劑對(duì)照組,結(jié)果3個(gè)月時(shí)溶栓組43患者獲得良好預(yù)后,優(yōu)于對(duì)照組27P0001,且該療效持續(xù)達(dá)L2個(gè)月,36H內(nèi)僅發(fā)生604的癥狀性腦出血與NINDS試驗(yàn)同期的ATLANTIS和ECASS試驗(yàn),則進(jìn)一步奠定了RTPA的治療時(shí)間窗為3H內(nèi),治療劑量為09MG/KG10靜脈注射,90靜脈滴注1H以及標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)功能和預(yù)后的評(píng)估方法美作者單位200040上海,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科EMAILQIANG_DONGHOTMAILCOM國國立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS評(píng)分,日常生活能力指數(shù)BI,改良的RANKINMRS評(píng)分ATLANTIS,ECASS,NINDS研究的綜合分析表明,RTPA越早使用獲益越多,尤其是在發(fā)病90MIN內(nèi)使用效果最佳,其良好預(yù)后的OR為2895CI184591180MINOR則為1695CI1122181270MINOR為1495CI1119271360MINOR僅為1295C10915RTPA靜脈應(yīng)用的時(shí)間窗可延遲到45H,超過病死率則會(huì)明顯增加OR145,95CI102207綜合分析發(fā)現(xiàn),腦實(shí)質(zhì)出血定義為高密度血腫體積超過梗死體積的30,且有明顯的占位效應(yīng)的頻度,與年齡和RTPA的使用有關(guān),但與開始治療的時(shí)間和NIHSS判定卒中的嚴(yán)重程度無關(guān)治療時(shí)間延遲導(dǎo)致RTPA治療益處的減少似乎不能用腦實(shí)質(zhì)出血比例增高增加47來解釋薈萃分析顯示,盡管早期和后期因?yàn)轱B內(nèi)出血導(dǎo)致死亡的比例有所增高,發(fā)病6H內(nèi)給予溶栓治療仍能降低3個(gè)月的死亡和殘疾在發(fā)病36H內(nèi)用藥,靜脈RTPA溶栓在710D內(nèi)發(fā)生癥狀性包括致死性顱內(nèi)出血的可能性顯著高于安慰劑RTPA組153/1496安慰劑組46/1459OR313,95CI234419P00001然而在RTPA溶栓組與安慰劑組的死亡結(jié)局并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RTPA組221/1496安慰劑組189/1459OR117,95C1095145P00443且應(yīng)用RTPA可顯著降低發(fā)生死亡和殘疾結(jié)局的比例RTPA組729/1431安慰劑組789/1399OR080,95C1069093P00214三,影響RTPA靜脈溶栓治療效果的因素ATLANTIS,ECASS,NINDS研究的綜合分析表明J,血糖每增加056MMOL/L則良好預(yù)后MRS評(píng)分為01分的OR減少098,不良預(yù)后MRS為56分的OR增加104因此,積極的控制血糖與靜脈溶栓的療效密切相關(guān)在評(píng)估血壓或控制血壓措施的重要性方面,過于積極的降壓將可能減少缺血半暗區(qū)的整體灌注,因此減少良好預(yù)后的機(jī)會(huì)臨床實(shí)踐中,RTPA的療效受到卒中亞型,卒中嚴(yán)重程度等因素的影響在NINDS研究亞組分析中J,按小血管病變,大血管病變以及心源性栓塞分組,RTPA治療的良好預(yù)后患者比例分別高于對(duì)照組20,18以及10,說明卒中亞型對(duì)療效的影響,同時(shí)也顯示心源性栓塞患者同樣從溶栓治療中獲益按NIHSS1014,150分分組,RTPA治療的良好預(yù)后患者比例分別高于對(duì)照組14和10,顯示不同功能障礙程度均呈現(xiàn)治療的有效趨勢2006年12月第45卷第12期CHINJINTEMMEDDECEMBER2006,VOL45,NO12四,尚有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)的臨床問題鑒于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血性卒中病程兇險(xiǎn),預(yù)后不佳,對(duì)于臨床診斷明確,有影像學(xué)證據(jù)支持的患者,適當(dāng)延長RTPA靜脈溶栓時(shí)間窗12H可能使更多患者獲益在涉及14個(gè)臨床試驗(yàn)420例基底動(dòng)脈閉塞76例靜脈溶栓,344例動(dòng)脈溶栓的系統(tǒng)分析中,死亡及依賴患者的比例分別為7876/59,76260/344動(dòng)脈再通患者的比例分別為5340/76,65225/344生存患者的比例分別為5038/76,45154/344數(shù)據(jù)顯示靜脈溶栓的療效未必不如動(dòng)脈溶栓,但動(dòng)脈溶栓可能有更好的血管再通大腦中動(dòng)脈梗死后發(fā)病6H內(nèi)動(dòng)脈溶栓有效最近的薈萃分析顯示動(dòng)脈溶栓可使預(yù)后良好的可能性增加23倍,癥狀性腦出血提高了34倍,但總的病死率減少了40現(xiàn)無RCT研究比較動(dòng)脈和靜脈溶栓的效果,有些間接資料提示動(dòng)脈溶栓重建率高,還不清楚由于動(dòng)脈溶栓需要的時(shí)間較長是否會(huì)抵消其帶來的益處現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)能更好地選擇和評(píng)價(jià)溶栓患者,彌散加權(quán)磁共振成像DWI和灌注加權(quán)磁共振成像PWI加權(quán)影像不匹配有助于選擇3H時(shí)間窗仍存在可挽救的半暗區(qū)腦組織的患者DIAS試驗(yàn)顯示去普氨酶治療39H治療窗的患者,選擇DWI和PWI不匹配20的患者,125G/KG組血管再通達(dá)714安慰劑組192,P00012,良好預(yù)后比例6O安慰劑組僅222,P00009良好療效與再通有密切相關(guān)性525再通組,246非再通組,P00028然而,此類新技術(shù)的價(jià)值尚需RCT試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí),雖能提供額外的預(yù)后信息,但同時(shí)也將延遲治療開始的時(shí)間雖然在NINDS研究亞組分析中也顯示不同年齡患者均呈現(xiàn)治療的有效趨勢包括高齡患者新近有數(shù)據(jù)顯示LO,7392例來自27國家349中心中高齡患者643例占95,顱內(nèi)出血280歲組15,病死率3180歲組15,良好預(yù)后MRS評(píng)分02分僅3080歲組52瑞士學(xué)者ENGEHER在2006年歐洲卒中年會(huì)的系統(tǒng)性分析,高齡患者RTPA溶栓增加病死率396倍95CI244642,顱內(nèi)出血OR為12595C1042242,但是良好預(yù)后則無差別因此,針對(duì)高齡患者應(yīng)謹(jǐn)慎RTPA溶栓治療臨床實(shí)踐中,提出溶栓治療后24H內(nèi)不應(yīng)用抗血小板治療和抗凝治療,那么已經(jīng)使用抗血小板治療的患者是否溶栓禁忌有研究表明,常規(guī)溶栓治療患者中約30已在應(yīng)用阿司匹林,良好預(yù)后患者達(dá)534比既往RCT研究提高的34,安慰劑組提高10,顱內(nèi)出血僅為15NIHSS加重4分以上RTPA治療將卒中帶入了一個(gè)新時(shí)代,同時(shí)帶給我們一個(gè)挑戰(zhàn),盡管不同的技術(shù)在發(fā)展,作為臨床醫(yī)生應(yīng)具有這一觀念,即早期單純靜脈溶栓獲得再灌注可能比其他方法更有效,更具循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尤其是中國人群的溶栓治療,應(yīng)參照臨床應(yīng)用共識(shí),認(rèn)識(shí)靜脈RTPA治療帶給缺血性卒中的獲益與風(fēng)險(xiǎn),規(guī)范地選擇患者,評(píng)估療效與并發(fā)癥,規(guī)范治療劑量與方法,達(dá)到減少卒中的嚴(yán)重生活依賴和死亡的最終目的參考文獻(xiàn)LGUBITZG,SANDERCOCKPACUTEISCHAEMICSTROKEBMJ,2O00,3206926962TISSUEPLASMINOGENACTIVATORFORACUTEISCHEMICSTROKETHENATIONALINSTITUTEOFNEUROLOGICALDISORDERSANDSTROKERTPASTROKESTUDYGROUPNENGLJMED1995333L58115873HACKEWDONNANG,FIESCHICETA1ASSOCIATIONOFOUTCOMEWITHEARLYSTROKETREATMENTPOOLEDANALYSISOFATLANTIS,ECASS,ANDNINDSRTPASTROKETRIALSCET20043637687744WARDLAWJM,DELZOPPOG,YAMAGUCHIT,ETA1THROMBOLYSISFORACUTEISCHAEMICSTROKECOCHRANESTROKEGROUPCOCHRANEDATABASEOFSYSTEMATIC,REVIEWS2006120060820HTTP/WWWCOCHRANEORG/REVIEWS/CN/L0O02L3HTM15GENERALIZEDEFFICACYOFTPAFORACUTESTROKESUBGROUPANALYSISOFTHENINDSTPASTROKETRIA1STROKE1997282LL921256LINDSBERGPJ,SOINNEL,ROINERO,ETA1OPTIONSFORRECANALIZATIONTHERAPYINBASILARARTERYOCCLUSIONSTROKE,20O5,362032047LINDSBERGPJ,MATTLEHPTHERAPYOFBASILARARTERYOCCLUSIONASYSTEMATICANALYSISCOMPARINGINTRAARTERIALANDINTRAVENOUSTHROMBOLYSISSTROKE2006379229288LISBOARC,JOVANOVICBD,ALBERTSMJANALYSISOFTHESAFETYANDEFFICACYOFINTRAARTERIALTHROMBOLYTICTHERAPYINISCHEMICSTROKESTROKE20O233286628719HACKEW,A1BER8G,A1RAWIYETA1THEDESMOTEPLASEINACUTEISCHEMICSTROKETRIALDIASAPHASEIIMRIBASED9HOURWINDOWACUTESTR