附件一2017年度藥品檢查報告(中文版)前言2017年，原國家食品藥品監督管理總局組織開展了藥品注冊生產現場檢查、仿制藥一貫性評價現場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進口藥品海外生產現場檢查、流通檢查及國際觀察檢查共計751個項目。2017年完成各種藥品檢查任務一覽表檢查工作。檢查企業數/品種數派出所數派遣總人數藥品注冊生產現場檢查5247168仿造制藥的一貫性評價檢測12838藥品GMP跟蹤檢查4282961234藥品飛行檢查5755183進口藥品的海外生產現場檢查5141148藥品流通檢查6762202國際觀察檢查848492合計7515932065第一節藥品注冊生產現場檢查根據藥品注冊管理辦法 (國家食品藥品監督管理管理局令第28號)、藥品注冊現場核查管理規定等法規文件的要求，實施藥品注冊生產現場檢查、原因檢查，并根據關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告 (國家食品藥品監督管理總局公告2017年第100號)進行模仿藥品質量和治療效果一致性評價的藥學、生產現場檢查一、檢查基本情況2017年有68個檢查任務，派遣了47個檢查組168人在現場檢查了52個品種。 完成現場檢查報告書的有45件，其中42件，不是占93.3%的3件，而是占6.7%。圖1-1最近5年的藥品注冊生產現場檢查任務數量圖圖1-2 2017年注冊生產現場檢查劑型分布圖二、發現的主要問題2017年在現場發現的問題中，申報資料不真實、數據無法跟蹤等，數據可靠性問題不再被強調。 這與2017年度注冊生產現場檢查任務大部分通過臨床試驗數據審計，企業在研發過程中普遍重視數據可靠性問題有關。 但是，認可上市前的藥品GMP適應性問題很多，企業在藥品開發過程中質量管理體系建設薄弱，缺乏對藥品GMP適應性的關注。 2017年度企業在研發中發現存在生產質量管理規范執行不足、偏差和超標調查不充分、技術驗證不科學等問題。 具體情況如下：(一)試制或技術轉讓中藥品GMP規范執行不足目前，很多企業都意識到從研發到生產的技術轉移需要質量管理，但還不夠。 個別企業還沒有將這個過程納入藥品GMP系統，人員職責不明確，生產部門對品種技術知識不足，研發部門實施技術驗證卻不完全遵守藥品GMP規定等現象。(2)偏差、超標的結果調查不充分有時無法及時調查偏差、超過標準的結果，有時調查得很深、不完全，無法充分調查所發生的根本原因。 特別是發現穩定性試驗數據偏離了傾向的異常數據，沒有得到充分重視，沒有立即實施調查，后期尋找原因變得非常困難。(3)技術驗證不科學，不充分有些企業對產品和技術前期的研究不足，對技術的理解不足，藥品技術驗證方案的設計不科學。 流程驗證的偏差無法按照藥品GMP的要求進行記錄分析，無法找到根本原因制定糾正預防措施。 個別企業以連續生產的3批合格品為工藝驗證的標準。三、仿制藥質量和療效一致性評價的現場檢查工作2017年11月23日，原國家食品藥品監督管理總局開始了對第一個仿造制藥一貫性評價品種的原因檢查。 最初現場檢查的7個品種都在完成立卷審查的基礎上展開，共派遣了6個檢查組對7個品種的7個研發和生產部門進行現場檢查。 另外，本年度還對5個品種(包括2家企業)的原研地產化產品進行了現場檢查。 具體的檢查品種如下表所示表1-1原研地產化現場檢查品種序列號。檢查品種規格檢查企業1日本紀念碑30毫克拜耳醫藥保健有限公司2阿卡多糖藥片50毫克； 100毫克3利斯佩里頓1毫克； 2毫克西安楊森制藥有限公司4鹽酸氟硅酸膠囊5毫克5唐佩里頓電影5毫克； 10毫克表1-2仿造藥的一貫性評價現場檢查品種序列號。檢查品種規格檢查企業1阿爾法骨化酒精片0.5g； 0.25g克重慶藥友制藥有限責任公司2鹽酸結晶片25毫克湖南洞庭藥業股份有限公司3草酸西酞普蘭10毫克湖南洞庭藥業股份有限公司4阿莫西林膠囊0.25g克浙江康恩貝生物制藥有限公司5阿托伐他汀鈣10毫克； 二十毫克北京嘉林藥業股份有限公司6苯磺酸氨氯地平5毫克(用C20H25ClN205計算)江蘇黃河藥業股份有限公司7恩奇卡韋分散片0.5毫克江西青峰藥業有限公司第二節藥品GMP跟蹤檢查2017年藥品GMP跟蹤檢查遵循“以風險為基礎、以品種為基礎”的原則，采用“雙隨機”、“回顧”等各種方式，在總結過去兩年的跟蹤檢查經驗的基礎上，綜合分析國家檢查、不良反應監測等風險信號制定國家藥品檢查計劃一、檢查基本情況根據2017年國家藥品檢查計劃，預計在2017年對315家風險高的企業和150家“雙隨機”提取的企業實施跟蹤檢查。 其中37家企業因藥品GMP認證不合格、藥品GMP證明書被回收、沒有相應的藥品批準號碼等原因不具備現場檢查條件。 年完成藥品GMP追蹤檢查428家(478家)，比2016年增加了234%。 在跟蹤檢查中發現問題的企業已經依法處理。表2-1檢查小組的情況檢查總數(家)檢查組數檢查員的人數4282961234表2-2調查分布分類檢查數量(家次)風險高的企業上次跟蹤檢查的結論有不合格、重大缺陷或主要缺陷超過3項、發出警告的企業、海外藥品監督機關發現問題的企業、需要登記生產現場檢查進行跟蹤檢查的企業、2015年原國家食品藥品監督管理總局公布的企業等114疫苗類生物產品生產企業39血液制品生產企業262016年發現國家檢查不合格和檢查存在很多問題27不良反應監視發現了PS和警報事件8單發檢查品種123雙隨機檢驗企業麻醉藥、精神藥物和藥品類容易建立有毒性的生產企業15中藥和飲片482016年省認證企業30中藥提取物15生化藥物17中藥注射劑16合計單位：家次478單位：房子4282017年藥品GMP跟蹤檢查結果不符合的企業為37家，占8.6%，發出警告的企業為108家，占25%。 具體分布如下：圖2-1 2017年跟蹤檢查不符合企業分布情況圖注：檢查不合格的原因有嚴重違反藥品GMP、疑似違法、產品質量不穩定等多種因素，不合格的處理措施因原因而異。二、發現的主要問題(1)整體情況在428家藥品生產企業的檢查中發現了藥品GMP缺陷4339件，其中藥品GMP正文部分缺陷3512件，計算機化系統附錄缺陷224件，無菌藥品附錄缺陷200件，中藥飲片缺陷116件。圖2-2跟蹤藥品GMP檢查缺陷項目的分布情況如圖2-2所示，在質量管理和質量保證部分發現的缺陷最多，共計1205條，占全部缺陷的28%，其次是文件管理，占16%。再次是設備，占10%。分析提出缺陷的條款，統計頻率超過20次的條款，如圖2-3所示圖2-3藥品GMP跟蹤檢查不符合條款分布時圖注：“計”表示計算機化系統的附錄，“無”表示無菌藥品的附錄缺陷最多的條款是第223條(藥品檢查)，第27條(人員培訓)，第3位是第266條(產品質量評價分析)，第4位是第175條(批量生產記錄)，第5位是第250條(偏差調查和預防措施)。總體來看，目前我國藥品生產企業存在的問題集中在質量管理和質量保證、文件管理、設備、材料和產品、確認和驗證、計算機化系統附錄、現場和設施、無菌藥品附錄、機構和人員、生產管理、中藥飲片附錄、確認和驗證附錄、抽樣附錄和質量管理等。 上述缺陷占總缺陷的95%，其中前8項占80%。 常見的問題如下。1、藥品檢驗操作不符合要求，部分分析方法未經確認，檢驗用對照品、標準物質和菌種管理不規范，相關檢驗記錄管理不足，記錄信息不完整，可追溯性差2、訓練管理不符合要求，訓練計劃和訓練方案不太明確，部分人員訓練效果差，GMP相關工作內容不培訓3 .產品質量評審規定不合理，評審內容不復蓋產品的重要信息，評審數據與實際情況不符，無法采取措施來評審發現的異常情況4 .批量記錄信息不完整、可追溯性差、記錄不規范、不及時等情況5 .偏差管理系統沒有有效發揮作用，部分偏差沒有實施偏差調查，部分偏差調查不充分6 .流程規程中部分操作的記述和記述欠缺，部分信息變更后，沒有立即修改流程規程。7 .材料管理不規范，相關標志、記錄信息不完整，可追溯性差，存儲環境不符合要求8 .在計算機化系統附錄中，主要存在權限設定不合理、電子數據管理不足、審計跟蹤功能不完善等問題。9 .無菌藥品附錄中，培養基模擬灌裝試驗和清潔地區監控的問題比較集中，包括培養基模擬灌裝試驗不科學、清潔地區監控記錄不包含在批量生產記錄中等。通過分析檢查不合格企業的缺陷，引起不合格的主要問題如下1 .有重大數據可靠性問題，修正系統時間后，重要數據無法跟蹤，原始記錄、原始圖像、原始數據和計算過程欠缺，原始記錄內容不一致，不正確修正積分參數，應用圖像，生產和檢查記錄管理混亂，事先記錄2 .質量管理體系不能有效發揮作用，存在系統問題。 人員資質和數量與生產要求不符、偏差、未有效識別、調查超標結果、未運行變更管理程序等3 .材料質量管理不符合要求。 如果沒有根據中國藥典 (2015年版)進行有效的紅外鑒別，材料的帳簿不相符等4 .未經注冊批準擅自在處方上添加輔助材料，擅自修改關鍵工藝參數進行生產5 .非法購買中藥飲片分包6 .產品質量無法控制7 .實際生產技術與注冊申報技術不一致。(二)疫苗類生物產品生產企業檢驗情況2017年對持有藥品GMP證書的疫苗生產企業進行了100%壟斷檢查，除了計劃停止轉移和解除GMP證書登記的企業，其馀39家都進行了檢查。圖2-4疫苗生產企業的缺陷分布圖疫苗生產企業的檢查缺陷主要集中在質量管理和質量保證、文件管理、無菌藥品附錄、確認和驗證、設備、材料和產品、機構和人員、生產管理部分。 檢查中發現的比較問題如下1 .在流程驗證的實施中，存在著產品的重要質量屬性、重要流程參數和范圍等不確定的問題2 .無菌過程模擬沒有考慮最壞的條件，起點沒有從無菌操作的第一步開始模擬3 .一些企業使用原液制備多種產品，多次打開瓶子有污染風險4 .使用佐劑的質量標準不能反映佐劑的性能，還沒有確認佐劑的調制技術、性能5 .中間產品的調制和分注的均勻性驗證采樣量不足6 .一些企業根據產品生產的季節性，有招聘臨時人員從事質量管理工作的情況7 .一些企業沒有嚴格執行中國藥典 2015年版的規定。 例如，解毒疫苗的主要種子還沒有決定全基因序列。8 .有些企業年度質量評審內容不完善，未將批次發放不合格批次、取消檢驗批次列入統計。(3)血液制品生產企業的檢查情況2017年對持有藥品GMP證書的血液制品生產企業進行了100%壟斷檢查，除了藥品GMP證書未被回收并未實施檢查外，還對其馀26家血液制品生產企業進行了跟蹤檢查。圖2-5血液制品生產企業缺陷分布圖血液產品生產企業的缺陷主要集中在質量管理和質量保證、文件管理、設備、無菌藥品附錄、材料和產品、血液產品附錄、計算機化系統附錄、確認和驗證部分。 檢查中發現的比較問題如下1 .一些企業在產品有效期間鋁離子含量有上升的傾向，企業并沒有立即開始相關調查和調查2 .一些企業有乙醇回收情況，缺乏相關研究3 .年度質量評審報告沒能指導后續改進、提高工作。(4)4種專業產品的檢查情況根據2017年的檢查計劃，對丙戊酸酯類產品、細胞磷酸鈉原料藥、長春新堿注射劑和丹參注射劑等4種產品進行了追蹤檢查，檢查中發現了缺陷1243個項目。 其中，丙戊酸酯類產品檢查中發現缺陷365項(包括嚴重缺陷4項、主要缺陷31項、一般缺陷330項)，細胞磷酸鈉檢查中發現缺陷59項(包括主要缺陷6項、一般缺陷53項)，丹參注射劑檢查中發現缺陷486項(主要缺陷38 長春新堿注射劑檢查中缺陷333件(包括主要缺陷26件、一般缺陷307件)的具體分布如下圖2-6種特定產品生產企業的缺陷分布的排列圖上述四種產品的缺陷分布情況基本上與整體檢查缺陷分布情況一致。 對檢查中一些企業最近沒有生產產品的情況，檢查組根據風險原則選擇風險高的產品進行檢查。 檢查顯示，企業在偏差處理、變更管理、驗證科學性、設備保全、記錄完整性、數據管理規范性、年產品質量評審等方面問題突出。 其中嚴重的缺陷包括質量管理體系存在系統問題、重要材料質量控制不符合要求、擅自換藥生產、存在大污染和交叉污染風險等。(5)雙隨機檢查情況2017年對141家企業進行了雙隨機檢查，發現缺陷1283件。 其中重大缺陷8件，主要缺陷122件，一般缺陷1153件。 具體分布如下：圖2-7“雙隨機”檢驗缺陷分布序列圖總體來看，質量管理和質量保證部分的缺陷在各種生產企業的檢查中名列第一。 根據生產企業的類型不同，缺陷不相符的情況有一定的差異。 2016年省認