.,神經(jīng)系統(tǒng)囊蟲病的診斷與治療,.,1概述,Fromseizurestoepilepsyanditssubstrates:neurocysticercosis.Epilepsia.2013;54:783792.,.,2流行病學(xué),.,.,隨著移民的流動(dòng)，歐洲和美國也出現(xiàn)了囊蟲病的病例。,NeurocysticercosisintheUnitedStates.Reviewofanimportantemerginginfection.Neurology2004;63:1559-1564,.,.,成蟲：乳白色，扁長如帶，前端較細(xì)，向后漸扁闊，分節(jié)，700-1000片，長3-5m。,3病因,.,.,.,.,生活史,.,.,4致病,感染方式,.,.,囊尾蚴生活狀態(tài),Imagingofneurocysticercosis.NeuroimagingClinNAm2012;22:659-76,.,5病理,.,.,.,.,神經(jīng)系統(tǒng)囊蟲活檢標(biāo)本PAS染色顯示：腦實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)，角質(zhì)細(xì)胞包繞炎性囊包；囊包內(nèi)有一個(gè)豬肉絳蟲的囊尾蚴：頭節(jié)（S），充滿液體的囊腔（B）,NEnglJMed2007,october18:357;16,.,顯微照相示兩個(gè)已死亡的半透明囊包，內(nèi)層為嗜酸性物質(zhì)，外層覆以清亮的液體和慢性炎性細(xì)胞，即中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞；可以清晰地看到繼發(fā)于炎性反應(yīng)的腦膜肥厚增生（HE染色，600）,.,6臨床表現(xiàn),Clinicalsymptoms,diagnosisandtreatmentofneurocysticercosis.LancetNeurol2014;13:1202-1215.,.,6.1腦實(shí)質(zhì)型囊蟲病癥狀,.,6.2腦實(shí)質(zhì)外型囊蟲病癥狀：,.,6.3腦室型,.,SchematicrepresentationofthedistributionofcystsinthestudycohortamongtheCSFcompartments.A,Inthesubarachnoidspace,theposteriorfossacisternswereinvolvedin86.1%ofpatients,thesupratentorialbasalcisternsin52.8%,theSylvianfissuresin41.7%,andtheinterhemisphericfissurein13.9%ofpatients.B,Amongthepatientswithcystsintheventricles,66.7%hadcystsinthefourthventricle,46.7%inthelateralventricles,and26.7%inthethirdventricle.NB:percentagesarehigherthan100%becauseasinglepatientcouldhavemorethanonecompromisedsite.,ClinicalSymptoms,ImagingFeaturesandCystDistributionintheCerebrospinalFluidCompartmentsinPatientswithExtraparenchymalNeurocysticercosis.PLOSNeglectedTropicalDiseases.November9,20161/14,.,.,.,.,.,.,.,6.4眼型,.,.,.,TransverseB-scanoftherighteyeshowsalargeintravitrealcyst(arrow)withatinyhyperechoicscolex(arrowhead)withinit.,.,6.5皮肌型,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,HRCTofthelungsshowsmultiplerandomlydistributednodules(arrows)ofvaryingsizes.,.,USGoftheheartshowsmultiplecysticanechoiclesions(arrow)inthemyocardiumwithatinyhyperechoicscolex(arrowhead)withinoneofthecysts,.,.,T2WaxialMRIofthelumbarspineshowscysticercuscystsintheextraduralspinalspace(arrow),inadditiontomuscle(arrowhead)andsubcutaneous(curvedarrow)involvement,.,6.6查體,.,7輔助檢查,.,8影像學(xué)檢查,8.1CT,.,8.2MRI,.,.,.,.,.,.,.,.,腦囊蟲病典型影像改變：MRI環(huán)形強(qiáng)化+CT鈣化,Diagnosticcriteriaforneurocysticercosis,revisitedPathogensandGlobalHealth2012VOL.106NO.5299-304,.,9免疫學(xué)診斷,9.1抗體檢測9.1.1總IgG存在時(shí)間較為持久，在非活動(dòng)期也可檢測到，治療前后沒有明顯差異。9.1.2特異性IgG4檢出與體內(nèi)囊尾蚴的存活有一致性，感染消除后特異性IgG抗體可持續(xù)存在，但特異的IgG4會(huì)迅速降低或消失。因此，檢出特異IgG4在囊尾蚴病診斷和療效考核中具有很好的應(yīng)用價(jià)值。,.,9.1.3IgG4的優(yōu)勢A研究認(rèn)為腦囊蟲病CSF特異性IgG4抗體主要產(chǎn)生于鞘膜內(nèi)，只有當(dāng)血腦屏障功能障礙后才僅有少量來自于周圍血液。囊蟲感染后可引起血清及CSF特異性IgG4升高。B避免交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)是蠕蟲病免疫診斷中的常見難題。蠕蟲抗原富含多糖、糖蛋白或糖脂，其中磷酸膽堿(Pc)和多糖抗原復(fù)合物(GAC)抗原是免疫診斷中引起交叉反應(yīng)的主要因素。,.,IgG分IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四個(gè)亞類，它們的結(jié)構(gòu)、功能及參與對復(fù)合抗原應(yīng)答的程度存在著不同，IgGl、IgG2、IgG3抗體分子可變區(qū)具有結(jié)合磷酸膽堿(Pc)和多糖抗原復(fù)合物(GAC)抗原決定簇的能力，IgG4鉸鏈區(qū)短小而缺乏柔韌性，其可變區(qū)不識(shí)別GAC和PC抗原，因此，檢測蠕蟲特異性總IgG容易出現(xiàn)有交叉反應(yīng)，IgG4檢測則可避免GAC和PC抗原引起的非特異性反應(yīng)，具有較高特異性。,.,9.1.4特異性抗體檢測的抗原變化9.1.4.1粗抗原抗原與多種寄生蟲抗原有交叉反應(yīng)，檢測的抗體特異性不強(qiáng)，已漸被純化抗原替代。9.1.4.2純化抗原離子交換層析純化囊尾蚴抗原片斷所得純化抗原，其診斷特異性較高，但其診斷結(jié)果受純化過程的影響，缺乏統(tǒng)一的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且不能批量生產(chǎn)，限制其進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。,.,9.1.3.3重組抗原利用基因工程技術(shù)制備的重組抗原穩(wěn)定、價(jià)廉、結(jié)果重復(fù)性好。以重組抗原為診斷抗原建立ELISA診斷方法，檢測血清和腦脊液的敏感性分別為94.7和100，特異性分別為93.8和100；但重組抗原的前提是抗原的序列已知或編碼該抗原的基因序列已知，目前，囊尾蚴基因庫和肽庫中的已知序列還遠(yuǎn)小能滿足人們的要求。,.,9.2循環(huán)抗原（CAg）檢測:9.2.1CAg是活囊尾蚴排泄至宿主體液中具有抗原特性的物質(zhì)，只有在囊尾蚴存活時(shí)才可以檢測得到。在機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)早，容易早期診斷。早診斷早治療對于提高治愈率非常重要，且在感染早期腦CT或MR的表現(xiàn)多不典型。9.2.2患者經(jīng)過治療，體內(nèi)的蟲體逐漸死亡、分解或鈣化后，CAg逐漸降低或消失。因此檢測CAg還可用于臨床治療效果的考核。,.,9.2.3目前作為研究試驗(yàn)和臨床檢驗(yàn)利用的多克隆抗體，主要以抗原免疫哺乳動(dòng)物，從兔血清中提取IsG抗體用于囊蟲病的診斷。9.2.4腦脊液CAg檢測有助于腦囊蟲病的診斷，而血清CAg檢測則有助于療效考核。,.,9.3免疫復(fù)合物(CIC)檢測：由于抗原、抗體及其免疫復(fù)合物(CIC)三者統(tǒng)一體地存在，若樣本不經(jīng)處理，檢測到的則是游離型CAg和Cab，并非代表總體抗原、抗體情況。臨床上配合CAg和CAb進(jìn)行CIC測定，將有助于提高腦囊尾蚴病的診斷率。,.,9.4檢測標(biāo)本：9.4.1血液囊蟲病免疫學(xué)檢測的常用標(biāo)本，用于檢測抗體、抗原和CIC。9.4.2腦脊液CSF具有較血液更為特異的抗原、抗體檢測優(yōu)勢，在臨床上既可與血液同步檢測，亦可作為添加檢測樣本，以利于更準(zhǔn)確地診斷囊蟲病。,.,9.4.3新的選擇：尿液唾液特點(diǎn)：無創(chuàng)、簡便、快速,.,9.5常用免疫學(xué)檢測方法：9.5.1酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)ELISA是20世紀(jì)70年代建立的一種安全、簡便的免疫學(xué)診斷方法，廣泛用于囊蟲病的診斷的流行病學(xué)調(diào)查。9.5.2單克隆抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(McAb-ELISA)McAb-ELISA敏感性高，特異性強(qiáng)，可用于囊蟲病患者CAg的檢測。,.,9.5.3酶聯(lián)免疫印跡技術(shù)(ELIB)ELIB即蛋白印跡技術(shù)，是由SDS-PAGE、轉(zhuǎn)移電泳和ELISA三項(xiàng)技術(shù)結(jié)合而成的一項(xiàng)新技術(shù)，能區(qū)分特定的抗原組分，因而比一般血清學(xué)方法具有更高的特異性。其敏感度和特異度分別高達(dá)92.5和100，顯著高于ELISA法。,.,10診斷標(biāo)準(zhǔn),.,.,.,.,Diagnosticcriteriaforneurocysticercosis,Revisited.PathogensandGlobalHealth2012VOL.106NO.5:299-304,.,11治療原則,.,Neurocysticercosis.TheNeurohospitalist2014,Vol.4(4)205-212,.,.,.,12藥物治療：,12.1吡喹酮：12.1.1藥理機(jī)制通過增加細(xì)胞膜對鈣離子的通透性而導(dǎo)致蟲體攣縮和麻痹。吡喹酮直接作用于蟲體，使囊尾蚴的微毛、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、線粒體、肌細(xì)胞等發(fā)生溶解。在用吡喹酮治療皮膚和腦囊蟲病時(shí)，用掃描電鏡觀察到藥物主要作用于囊尾蚴皮層和皮下肌層。使蟲體迅速死亡。,.,12.1.2藥物代謝口服吡喹酮后經(jīng)胃腸道很快吸收，不同劑量口服后15h2h達(dá)到血漿濃度高峰。由于吡喹酮具高脂溶性，能很快分布在人體組織，大約8085的藥物與血漿蛋白結(jié)合。用藥后24h內(nèi)90的藥物經(jīng)腎臟排泄。,.,12.1.3藥物相互作用同時(shí)服用西米替丁可使吡喹酮的血藥濃度增加兩倍高碳水化合物食物能增加吡喹酮的血漿濃度。抗癲癇藥物影響吡喹酮的代謝，可降低吡喹酮的生物利用度。地塞米松可降低吡喹酮的血漿濃度。,.,12.2阿苯達(dá)唑阿苯達(dá)唑(又稱丙硫咪唑、腸蟲清)是1976年問世的高效廣譜驅(qū)蟲藥，對腸道線蟲作用明顯，還可用于治療絳蟲病、包蟲病、華支睪吸蟲病、并殖吸蟲病。作用機(jī)理可能與抑制寄生蟲腸壁對糖原的吸收和抑制抗丁稀二酸鹽還原酶有關(guān)，影響蟲體的代謝，使蟲體緩慢死亡，因此殺蟲作用慢而稍緩和。,.,阿苯達(dá)唑治療腦囊蟲病的療效優(yōu)于吡喹酮且不良反應(yīng)發(fā)生率低。阿苯達(dá)唑治療腦囊蟲病遠(yuǎn)期療效可靠，并優(yōu)于近期療效。阿苯達(dá)唑可通過血腦屏障直接滲透到腦脊液中，殺死蛛網(wǎng)膜下腔和腦室內(nèi)的囊蟲因此可能在治療這兩種神經(jīng)囊蟲病中更為有效。,.,12.3殺蟲新藥-奧芬達(dá)唑：奧芬達(dá)唑?qū)ωi體內(nèi)及外培養(yǎng)的不同發(fā)育階段囊尾蚴的殺滅作用優(yōu)于阿苯達(dá)唑，且對未成熟期豬囊尾蚴的殺滅作用優(yōu)于成熟期，提示奧芬達(dá)唑是抗未成熟期囊尾蚴及治療腦囊蟲病的有效藥物。,.,13針對殺蟲反應(yīng)的對癥治療,13.1出現(xiàn)殺蟲反應(yīng)的機(jī)制：13.1.1殺蟲反應(yīng)出現(xiàn)的早晚及強(qiáng)烈程度順序?yàn)椋哼拎?、阿苯達(dá)唑、氟苯咪唑和甲苯咪唑。13.1.2囊蟲死亡過程中，囊結(jié)崩解，釋放出大量異體蛋白(抗原)進(jìn)入組織或血液中，形成抗原抗體復(fù)合物，激活補(bǔ)體，產(chǎn)生白細(xì)胞趨化因子吸引中性白細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞吞噬復(fù)合物，白細(xì)胞死亡釋放出溶酶體酶和其他活性物質(zhì)如組織胺等，溶解細(xì)胞本身和周圍組織，產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。13.1.3發(fā)熱、蕁麻疹、腦組織水腫、顱內(nèi)壓增高、癲癇發(fā)作，以及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的變態(tài)反應(yīng)癥狀和體征，甚至形成高顱壓危象，腦疝形成。,.,13.2顱內(nèi)壓增高腦水腫：激素治療腦積水：手術(shù)治療,.,13.3癲癇發(fā)作13.3.1單肉芽腫病灶，在治療6個(gè)月后復(fù)查CT或MRI，一旦病灶消失，抗癲癇藥物在3個(gè)月內(nèi)逐漸停用。13.