.,介導細胞凋亡的信號通路,.,1.概念,細胞凋亡(apoptosis)是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。不是一件被動的過程，而是主動過程。即細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。,蝌蚪尾的消失：,發育過程中手和足的成形過程：,.,細胞凋亡與細胞壞死的區別,.,細胞壞死與凋亡的形態區別,.,一條是通過胞外信號激活細胞內的凋亡酶caspase一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase,2.細胞凋亡的途徑主要有兩條,.,Caspase家族與凋亡,1、Caspase家族Caspase屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內的蛋白質降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease），方便起見稱之為凋亡酶；都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產生兩個活性亞基。,.,caspase超家族成員及其相應底物,.,啟動者（initiator）：如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯反應，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。執行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；,Assistant,Executioners,Initiators,.,2.1死亡受體通路,死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經生長因子受體(NGFR)超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相應的配體分別為TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。參與死亡受體信號轉導的接頭蛋白：（死亡結構域蛋白deathdomainprotein）FADD：Fas相關死亡結構域蛋白FasL+Fas（死亡結構域）+FADD細胞凋亡TRADD：TNF受體相關死亡結構域蛋白TNF+TNFRI（死亡結構域）+TRADD細胞凋亡,.,Fas具有三個富含半胱氨酸的胞外區和一個稱為死亡結構域（Deathdomain，DD）的胞內區。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結合后，Fas三聚化使胞內的DD區構象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD區結合，而后FADD的N端DED區（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動caspase的級聯反應，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內結構蛋白和功能蛋白，最終導致細胞凋亡。,2.1.1Fas/FasL信號途徑,.,三聚體化,2.1.2TNFR/TNF信號途徑,TRADD：TNF受體相關死亡結構域蛋白,通過DD區，TRADD不但可以結合TNFR的胞漿區，也可以結合FADD的C-端部分。,分布：TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細胞表面。,.,2.2線粒體通路（Mitochondrialpathway）,線粒體不僅是細胞能量代謝的中心，而且在細胞內源性的死亡信號所誘導的細胞凋亡中處于中心位置。細胞內部的死亡信號源自各種因素，如DNA損傷、氧化應激、X-射線、化療藥物、營養缺乏等。因而，線粒體所介導的凋亡途徑又稱為細胞凋亡的內源途徑。,.,2.2線粒體通路,損傷因素,線粒體跨膜電位（）的消失,線粒體滲透轉運孔（PTpore）的開放,細胞色素C（cytC）從線粒體中的釋放,Caspase-9的激活,Caspase級聯反應,細胞凋亡,.,Bcl-2family,Pro-apoptotic,Anti-apoptotic,在哺乳動物細胞中，調節線粒體外膜通透性。大多數定位在線粒體外膜上，或受到信號刺激后轉移到線粒體外膜上。,.,3.細胞凋亡與疾病,一、細胞凋亡不足：腫瘤（細胞增殖過度、細胞凋亡不足）自身免疫性疾病特點：1、自身抗原受到自身抗體攻擊2、自身抗原受到致敏T淋巴細胞的攻擊機制：自身免疫性T細胞凋亡不足二、細胞凋亡過度：AD（阿爾茨海默病,Alzheimersdisease）特點：神經元進行性喪失機制：神經元凋亡AIDS(艾滋病.Acquiredimmunod