自身免疫性肝病診治現狀 1 自身免疫性肝病診治現狀 自身免疫性肝病診治現狀 2 自身免疫性肝病的分類 PBCPSCAIHAIC 自身免疫性肝病診治現狀 3 肝內膽汁淤積 肝炎病毒性自身免疫性酒精性 肝內小膽管病變原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎排異反應宿主抗移植性疾病 腸外營養 妊娠 炎性浸潤淀粉樣變淋巴樣變原蟲樣變 良性復發性膽汁郁積 系統性感染 手術 藥物和激素 嬰兒期膽汁郁積綜合征 肝硬化 自身免疫性肝病診治現狀 4 Liver 原發性膽汁性肝硬化 PBC Commonbileduct Duodenum Destructionofsmallbileducts GP200203 自身免疫性肝病診治現狀 5 PBC的病理改變 自身免疫性肝病診治現狀 6 病理分期 I期 非化膿性破壞性膽管炎期 匯管區炎癥 膽管周圍有淋巴 單核細胞浸潤 小葉間膽管破壞II期 膽管增生期 匯管區周圍炎癥 膽管增殖 閉塞 肉芽腫形成 肝細胞出現碎片樣壞死III期 纖維化期或肝硬化前期 碎屑樣 橋接樣壞死 纖維間隔形成 瘀膽IV期 肝硬化期 肝臟呈大小不等的再生結節 匯管區膽管消失 自身免疫性肝病診治現狀 7 PBC的臨床表現 乏力70 皮膚瘙癢69 黃疸30 色素沉著55 肝臟腫大50 脾臟腫大30 黃色瘤20 無癥狀30 KaplowitzN LiverandBiliaryDiseases 2nded Willims Wilkins 1996 pp339 47 自身免疫性肝病診治現狀 8 常與PBC共存的自身免疫性疾病 干燥綜合征70 90 關節炎 關節病15 20 硬皮病及其變形15 20 甲狀腺疾病15 20 扁平臺癬5 腎小管性酸中毒60 乳腺癌危險性升高4倍 KaplowitzN LiverandBiliaryDiseases 2nded Willims Wilkins 1996 pp339 47 自身免疫性肝病診治現狀 9 PBC 肝內膽汁淤積的生化表現 ALT AST輕度升高AKP rGT顯著升高膽紅素早期不高 中晚期升高膽固醇早期升高 晚期可降低膽汁酸升高 自身免疫性肝病診治現狀 10 PBC的免疫學異常 自身抗體陽性率AMA AMA M296 RF70 SMA66 甲狀腺特異抗體41 ANA23 抗DNA抗體22 KaplowitzN LiverandBiliaryDiseases 2nded Willims Wilkins 1996 pp339 47 自身免疫性肝病診治現狀 11 肝內膽汁淤積的生化改變 AMA AMA M2肝內膽汁淤積的生化改變 ALP升高6個月以上 組織學AMA AMA M2陽性 但生化 組織學正常者 應隨訪 PBC的診斷 自身免疫性肝病診治現狀 12 PBC的藥物治療 藥物 medicine 皮質激素 corticosteroids 硫唑嘌呤 azothioprine 環孢素 cyclosporineA D 青霉胺 penicillamine 甲氨喋呤 Methotrexate 秋水仙素 cochicine 馬洛替脂 malotilate 沙利度胺 Thalidomide 熊去氧膽酸 UDCA efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinite sideeffect 00 0 Schiff sDiseaseoftheLiver 8thed Philadelphia Lippincott Raven 1999 684 自身免疫性肝病診治現狀 13 促進膽汁分泌 Ca influx PKC MAPK Erk 1 2抗凋亡Opposecytotoxicityofhydrophobicbileacids免疫調節 InhibitHLA I IIexpressioninhepatocytes bileductepitheliumInhibitproductionofIL 2 IL 4 IFNgbyPBMCCorticosteriod likeaction 熊去氧膽酸 UDCA 的作用機理 PaumgartnerG BeuersU Hepatology2002 36 525 31 自身免疫性肝病診治現狀 14 UDCA減輕大鼠繼發性膽汁性纖維化 ServiddioG etal HEPATOLOGY2004 39 711 720 自身免疫性肝病診治現狀 15 UDCA抑制嗜酸性粒細胞的浸潤 治療前 治療后 MBP免疫組化 YAMAZAKIK etal HEPATOLOGY1999 30 71 78 HE染色 自身免疫性肝病診治現狀 16 UDCA改善PBC患者的生化指標 4years ParesA etal JHepatol2000 32 561 6 Placebon 93 UDCAn 99 U L 13 15mg kg day 自身免疫性肝病診治現狀 17 UDCA延長PBC病人的生存期 存活概率 PoupanRE etal Gastroenterology1997 113 884 自身免疫性肝病診治現狀 18 UDCA降低PBC的死亡率 PoupanRE etal NEnglJMed1994 330 1332 7 自身免疫性肝病診治現狀 19 PBC 10year sUDCA PoupanRE etal Hepatology1999 29 1668 71 自身免疫性肝病診治現狀 20 對UDCA無效的PBC的治療 Colchicine Methotrexate Budesonide Livertransplantation PoupanR JHepatol2000 32 suppl2 19 20 自身免疫性肝病診治現狀 21 OLTimprovessurvivals 1yr83 5yr78 10yr67 Hepatology2001 33 22 7 400cases 2yr79 vs55 7yr68 vs22 Transplantation2002 224 7 73cases 自身免疫性肝病診治現狀 22 Liver 原發性硬化性膽管炎 PSC Commonbileduct Duodenum Obliterativefibrosisofbileducts GP200203 自身免疫性肝病診治現狀 23 原發性硬化性膽管炎典型病理改變 自身免疫性肝病診治現狀 24 PSC的ERCP改變Diffuseinflammationandfibrosisofextra hepaticbileductswithandwithoutintra hepaticbiliarydiseaseANCA nonspecificAbsenceofbiliarycholelithiasisbiliarytractsurgerycholangiocarcinoma 自身免疫性肝病診治現狀 25 PSC的診斷主要依據 臨床癥狀和體征病史 乏力 瘙癢 黃疸 肝脾腫大及炎性腸病的表現 血清生化改變 堿性磷酸酶升高 膽管造影上有硬化性膽管炎的典型改變 肝內外膽管狹窄與擴張相間而呈串珠狀改變 除外其它引起硬化性膽管炎的病因 其它膽系腫瘤 結石 創傷 手術史 先天性膽管發育異常 自身免疫性肝病診治現狀 26 PSC的治療 同PBC 但UDCA劑量可提高至30mg kg day內鏡治療明顯膽管狹窄檢測膽管癌和結腸癌 自身免疫性肝病診治現狀 27 自身免疫性肝炎Autoimmunehepatitis AIH 診斷要點 女性多見 90 臨床表現 乏力 消化道癥狀 黃疸 肝脾腫大生化檢查 轉氨酶 TBil升高 球蛋白增高等自身抗體 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA LP pANCA 抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理 界面性肝炎 匯管區漿細胞浸潤排出其他原因肝損害 自身免疫性肝病診治現狀 28 自身免疫性肝病診治現狀 29 存在ANA或SMA 高丙種球蛋白血癥 多發女性 71 AIH分型 皮質類固醇治療有效 常伴甲狀腺炎 UC 類風濕等 型AIH經典型 舊稱狼瘡型 部分為肌動蛋白抗體陽性 HLA單倍體為A1 B8 DR3和DR4 發病年齡為10 20歲和40 70歲兩高峰 自身免疫性肝病診治現狀 30 血清抗肝腎微粒體 LKM 1 抗體陽性 或抗CYP2D6 抗核心序列254 271抗體陽性 ANA及SMA均陰性 多見于兒童 2 14Y 成人占4 西歐高發 HLA單倍體為B14 DR3 C4A Q 易進展為肝硬化 型AIH 自身免疫性肝病診治現狀 31 抗可溶性肝細胞抗原 SLA 和抗肝 胰抗體 缺乏ANA及LKM 1抗體 可有SMA 抗肝膜抗原抗體及AMA 女性多 91 平均年齡37Y左右 型AIH 自身免疫性肝病診治現狀 32 采用標準免疫血清學法測不到自身抗體 臨床有典型AIH表現 對糖皮質激素有效 型AIH 原因不明慢性肝炎 自身免疫性肝病診治現狀 33 治療 支持對癥治療免疫抑制劑治療糖皮質激素和熊去氧膽酸硫唑嘌呤 肝移植 自身免疫性肝病診治現狀 34 重疊綜合癥OverlapSyndromes 定義 兼有兩種自身免疫性肝病形式 如AIH和PBC AIH和PSC或PBC和PSC 可同時存在 順序出現 如先表現為PBC 然后為AIH 也可表現為疾病的變化 如從PBC轉變為AIH 或從AIH轉變為PBC 常常需要采取聯合治療 自身免疫性肝病診治現狀 35 AIH PBC重疊綜合征 PBC1 ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2 AMA陽性3 肝活檢明顯的膽管損害 AIH1 ALT大于正常5倍2 血清IgG增高2倍或抗SMA陽性3 肝活檢顯示中重度的匯管區或界面淋巴細胞性碎屑壞死 ChazouilleresO etal PBC AIHoverlapsyndrome Hepatology1998 28 296 301 自身免疫性肝病診治現狀 36 AIH PBC重疊綜合征 免疫抑制劑和細胞毒藥物強的松 40 60mg 日硫唑嘌呤 50 100mg 日布德松奈 3mg 2 d驍悉 霉酚酸酯 MycophenolateMofetil MMF 1 2g d環孢霉素 Cyclosporine 5 6mg kg d6 硫基嘌呤 1 5mg kg d氨甲喋呤 Methotrexate 7 5mg weekUDCA 優思弗 15mg kg d 自身免疫性肝病診治現狀 37 AIH和HCV重疊綜合征 HCV感染者65 可出現低滴度ANA SMA或抗甲狀腺抗體 約7 可出現低滴度抗LKM 1抗體 AIH患者檢測抗HCV抗體可出現假陽性 需要檢測HCVRNA確定 U Beuers JournalofHepatologyS9442 2005 S93 S99 自身免疫性肝病診治現狀 38 AIH和HCV重疊綜合征 三種情況AIH 而抗 HCV假陽性慢性丙型肝炎 可有低水平自身抗體陽性AIH和慢性丙型肝炎同時存在發生率 成人10 兒童6 自身免疫性肝病診治現狀 39 AIH HCV治療 AIH 免疫抑制劑治療慢性丙型肝炎 抗病毒治療AIH HepatitisC 免疫抑制劑治療密切觀察病情變化 U Beuers JournalofHepatologyS9442 2005 S93 S99 自身免疫性肝病診治現狀 40 自身免疫性膽管炎AutoimmuneCholangitis AIC AMAnegativePBCImmunocholangitisin1987HybridofPBCandAIHOverlapsyndromesofAIHandPBC 自身免疫性肝病診治現狀 41 自身免疫性膽管炎AutoimmuneChola