高尿酸血癥和痛風治療 中國專家共識,提 綱,痛風與高尿酸血癥的定義及發病機制流行病學及其危害診斷標準和分型篩查和預防控制目標及干預治療切點治療,一、定義,高尿酸血癥和痛風是嘌呤代謝障礙性疾病高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）：是指血尿酸濃度超過正常范圍的上限痛風:持續、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態的單水尿酸鈉（MSU）微小結晶析出，沉積于關節內、關節周圍、皮下、腎臟等部位，引發急、慢性炎癥和組織損傷，出現臨床癥狀和體征,嘌呤代謝紊亂使 尿酸排泄減少尿酸產生過多 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積 痛風,痛風的發病機制,二、流行病學及危害,我國發病率逐年升高，特別是經濟發達的城市和沿海地區，HUA患病率達5%-23.5%，接近西方發達國家的 水平，男性高于女性，且有一定的地區差異。當尿酸分別為600 umol/L（注：尿酸單位化學換算關系為1mg/dl=59.5umol/L，參照新的文獻及臨床方便性考慮，本文按1mg/dl=60umol/L進行換算）時，MS的發生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈顯著正相關1。1 Choi HK. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in Individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007. 120: 442-447.,危害,HUA是T2DM發生發展的獨立危險因素，T2DM發病風險隨著SUA水平的升高而增加2。一項國內的研究發現，HUA者發生糖尿病的風險較SUA正常者增加95%SUA是高血壓發病的獨立危險因素，二者可能存在因果關系。尿酸與腎動脈性高血壓相關，尤其是使用利尿劑者3。HUA顯著增加心血管死亡風險4，可能與HUA降低CHD患者經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronarylntervention，PCI)后血流及再灌注、增加再狹窄的風險有關。 SUA水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發生腎功能衰竭的風險。 HUA是痛風發生的最重要的生化基礎和最直接病因。HUA不能等同于痛風。僅依據SUA水平既不能確定痛風的診斷，也不能排除診斷。2 Jia Z. Zhang X. Kang S. et al. Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus: A mcta-analysis of cohort studies. Diabetes Res Clin Pract. 2013.101: 88-q63 Cannon PJ. Stason WB. Demartini FE. et al Hyperuricemia Jn primary and renal hypertension. N Engl J Med. 196b. 275: 457-464.4 Stack AO. Haniey A. Casserly LF. et al. Independem and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular monality. QJM. 20 1 3, 1 06: 64 7-b58,三、診斷標準和分型,診斷標準： 國際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹SUA水平：男性420 umol/L，女性360 umol/L。,分型診斷： HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48 mgkg-1h-1，尿酸清除率0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率10%為尿酸生成過多型， 5%為尿酸排泄不良型， 5%l0%為混合型。 臨床研究結果顯示，90%的原發性HUA屬于尿酸排泄不良型5。5 Dinccr HE. Dincer AP. Levinson DJ. Asymptomatic hyperuricemia: to treat or not to treat. Cleve Clinic J Med 2002. 69: 594-608.,四、篩查和預防,HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進行篩查，通過檢測SUA，及早發現HUA。避免各種危險因素：（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進行SUA檢測，及早發現HUA。（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發病的藥物：建議經過權衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（325mg/d)盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,五、控制目標及干預治療切點,控制目標：SUA360 umol/L（對于有痛風發作的患者，SUA420 umol/L（男性），360 umol/L（女性）。 鑒于大量研究證實SUA水平超過正常范圍或者正常高限時，多種伴發癥的發生風險增加（表1）,建議對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應同時進行生活指導及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在7.0易形成草酸鈣及其他類結石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。 常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,（二）、積極治療與SUA升高相關的代謝性及心血管危險因素 積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。 二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優先選擇。,（三）痛風的治療路徑 HUA治療是痛風預防和治療的關鍵部分，本共識推薦痛風治療路徑見圖l。 確診痛風后SUA的控制目標要低于診斷標準，即均要長期控制到360 umol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下， 而且有證據顯示SUA300 umol/L將防止痛風反復發作。因此建議，只要痛風診斷確立，待急性癥狀緩解（2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標范圍內。,（四）HUA治療路徑見圖2。,（五）降尿酸藥物的選擇 目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。1抑制尿酸合成的藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑 ( xanthine oxidase inhibitors, XOI),1.1 別嘌呤醇：適應證：慢性原發性或繼發性痛風的治療，控制急性痛風發作時，須同時應月秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在治療開始的幾個月內；用于治療伴有或不伴有痛風癥狀的尿酸性腎??；用于反復發作性尿酸結石患者；用于預防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發的組織內尿酸鹽沉積、腎結石等。用法及用量：小劑量起始，逐漸加量。腎功能下降時，如Ccr60 ml/min，別嘌呤醇應減量，推薦劑量為50100 mg/d，Ccr20 ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr60 ml/min的成人無需減量，每日50100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆68天SUA明顯下降，降SUA強度及達標率強于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內SUA水平達到目標值。長期治療1年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調脂藥物聯合使用沒有藥物相互影響。用法及用量：成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥13周檢查血尿酸濃度，在后續治療中，成人及14歲以上患者每日50100 mg。,注意事項：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于15002000 ml），以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統形成結石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調節在6.26.9之間。定期測量尿液的酸堿度。不良反應：可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發生率為1/17000。禁忌證：對本品中任何成分過敏者。嚴重腎功能損害者（腎小球濾過率低于20 ml/min）及患有嚴重腎結石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,2.2 丙磺舒：適用于痛風。用法及用量：成人一次0.25 9，每日2次，一周后可增至一次0.5 9，每日2次。 根據臨床表現及血和尿尿酸水平調整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖荮同服。服用本品時應保持攝入足量水分（每口2500 ml左右），防止形成腎結石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：對本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關節炎急性發作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發作，可繼續應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,3尿酸酶(uricase) 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(Rasburicase)，又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶( PEG-uricase)，靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶( Pegloticase)，一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。,4聯合治療 如果單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應證下應用），如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治療合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非諾貝特可作為治療高甘油三酯血癥伴高尿酸血癥的首選。如果仍不能達標，還可以聯合培戈洛酶。,5降尿酸藥應持續使用 研究證實，持續降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風發作6、8，