.編者語：ICH于2016年11月9日發布了新版GCP E6(R2)，該指導原則是自1996年5月制定以來的首次修訂，修訂目的是為了鼓勵在臨床試驗的方案設計、組織實施、監查、記錄和報告中采用更加先進和高效的方法，如計算機化系統、基于風險的質量管理體系和中心化監查等，以保證受試者的權益和臨床試驗數據的質量。新版ICH-GCP未對原版進行結構和文字的修改，而是采用了補充條款的形式，共增加條款26條，涉及總則、名詞解釋、GCP原則、研究者的職責、申辦者的職責和臨床試驗保存文件等8個章節。這其中的第一部分術語，一共65個，相較于96版新增了3個，分別是Certified Copy(核證副本)、Monitoring Plan(監查計劃)、Validation of Computerized Systems(計算機系統驗證)，這三個新增的術語也是直接反映出臨床試驗新的要求。那么這新增的條款具體有哪些內容？新增的術語如何定義？新版GCP具體有什么要求？本期課程非常榮幸邀請到臨床試驗資深人士-希米科（北京）醫藥科技公司董事總經理李賓老師帶領大家一起對新版ICH-GCP做深入解讀。以下內容為本次課程精華匯總，歡迎閱讀！（本篇筆記根據錄音整理而成，未經研師審閱，完整視頻可以前往金玉良研服務號觀看）大家好！今天借金玉良研這個平臺向大家介紹一下新版ICH-GCP E6。很多人都知道臨床試驗操作要遵守GCP，但是如果違反GCP了，具體違反了哪一條，可能說不清楚，所以，了解GCP的基本知識是非常重要的。今天主要和大家回顧一下ICH-GCP E6(R2)前兩個部分：Introduction和Glossary。Introduction是對GCP定義的介紹，GCP是一個國際性的倫理和科學的標準，對于臨床試驗的設計、執行、記錄和報告起到指導的作用。ICH是由三方組成，分別是美國、歐盟和日本。ICH-GCP R1從1996年到現在已經有20年，在這20年中基本沒什么變化。但是隨著科技的發展，一些新技術的應用，比如EDC，推動了GCP的發展。這次GCP的更新，主要是在兩個方面，一個是把風險管理的內容增加進去了，這部分內容實際與ICH Q9質量風險管理是相對應的；另一個方面是增加了中心化監查的內容，也稱為遠程監查，這部分內容與美國FDA2013年1月頒布的Risk-based Approach Clinical Trial Monitoring指導原則相對應。ICH-GCP應該和其它的指導原則一起參考閱讀，比如E2A(臨床安全數據管理)，E3(臨床研究總結報告)等。對于CRA來說，ICH E2關于嚴重不良事件報告的內容也是必讀的。下面我們重點介紹一下Glossary部分，也就是名詞解釋。96版的ICH-GCP一共有62個名詞解釋，新版的GCP增加了3個，一共有65個名詞解釋。在學習GCP的時候，希望大家記住一些數字，這樣對GCP才有完整的概念。對于CRA來說，GCP中每一個字每一個內容都要讀到，這是將來個人提升的基礎。比如GCP中有65個名詞，8個章節，13條基本原則，8個章節各是什么，都要很清楚。ADR（藥物不良反應）和AE是有區別的。AE是臨床試驗過程中發生的不良醫學事件，不一定和研究用藥有關。ADR是和研究藥物有關的，這種相關性不能被排除。如果相關性不能完全被排除，就是相關的。不同方案中，對于ADR和研究藥物相關性有不同的判定方法，有五分法（相關，可能相關，可疑相關，可能無關，無關），有四分法（相關，可能相關，可能無關，無關），還有二分法（相關，無關）。ADR分上市前和上市后。上市前ADR，是指在任何劑量下發生的與研究藥物相關的不良事件，比如III期試驗，規定劑量10mg，但是受試者服用了50mg，出現腹痛，就是ADR。如果是上市后藥物，規定劑量10mg，病人服用了50mg出現腹痛，認定為服藥過量，而不是ADR。所以上市后藥物，ADR是指在正常劑量下出現的不良反應。上市前臨床研究，重點報的是AE，根據相關性判斷來區分是不是ADR。如果是和研究藥物無關的AE，對藥物的安全性是沒有影響的。上市后臨床研究主要收集ADR。AE主要是指上市前臨床研究中發生的任何不良醫學事件，無論是否和研究藥物相關，都要報告，避免漏報。Audit有兩個特點，一個是系統的檢查；第二個特點是獨立的，意思是稽查團隊要獨立于項目執行團隊之外。所以稽查人員不應該由項目總監或項目經理領導，可以是由項目總監或項目經理領導的QC人員。在臨床試驗中，標準性的東西有四個：Protocol，Sop，GCP以及法規，所以稽查也是根據這四個方面去查。Audit Trail，指的是稽查軌跡，注意不是audit trial，沒有audit trial這個概念。稽查軌跡，是重現一個事件的過程。紙質文件，如果有修改，要簽名簽日期，這也是稽查軌跡。EDC中自動會顯示稽查軌跡。盲法，有的叫做blinding有的叫masking，二者是意思相同，沒有區別。但是有的項目是眼科的項目，為避免文字歧義，用masking。Clinical Trial和Clinical Study意思是相同的，沒有區別，只是叫法不同而已。臨床試驗總結報告，在臨床試驗過程中，用Clinical Study Report（CSR）比較多。臨床試驗報告的內容和框架在ICH E3中有詳細的說明。Compliance，依從性，是指對方案、SOP，GCP以及法律法規的依從。Confidentiality，保密性，包括兩個方面，一個是申辦者對研究者的隱私保密，另一個是受試者隱私的保密。對于多中心臨床研究，需要協調委員會（Coordinating Committee）來協調。協調委員會在不同的研究里面有不同的定義，有的稱之為臨床試驗指導委員會，在臨床試驗中起指導作用。Coordinating和coordinator，是不同的，coordinating級別相對很高，一般指協調委員會中的PI，對所有參與臨床研究的研究者有管理和協調的作用；Coordinator指的是一線執行人員。直接路徑，要允許監查員檢查，分析，驗證和再產生記錄和報告。在臨床試驗過程中，比如做中心篩選訪視時，要和研究者簽署原始資料的同意書，里面包含direct access的內容。監查員、稽查員或官方檢查人員，能直接看到研究者的原始記錄。如果研究者不同意這一點，就不能篩選這家中心。但是，要注意一點，能直接看原始記錄的前提是要保護受試者的隱私權。對于受試者的隱私，有些CRA可能會有誤解，認為受試者簽署了ICF，就可以隨意看受試者的醫療信息，這是不對的。尤其是其他患者的隱私權也要保護。Documentation指的是記錄，“沒有記錄就沒有發生”。監查也好，稽查也好，過程是沒法去檢查，只有通過documentation來發現一些問題。在美國做臨床研究的時候，監查時發現文件缺失，與研究者溝通后，研究者進行記錄說明，那就可以被認為這就是真實情況。如果過了一段時間才去發現這個問題再去補充，真實性就會被大打折扣。必要文件，會在第八章節詳細講到。必要文件組成：兩個文件夾，一個是臨床試驗總文件夾，另外一個各site的文件夾。哪些文件是必要文件呢？個人建議，臨床試驗中產生的文件都要先保留，避免遺漏或丟失文件。GCP概念中兩大塊內容：數據的真實、準確、完整和受試者權益、隱私的保護。其中最重要的就是受試者權益、隱私的保護，這也是GCP的核心內容。所以，臨床試驗中如果出現與受試者保護相關的問題，都是嚴重問題。IDMC，獨立的數據監查委員會。IDMC在中國可能很少有提到。IDMC有個特點，就是由研究之外的人員組成。IDMC在中心進行數據分析，包括數據安全性、關鍵性指標等，向申辦方建議是否繼續、修改或終止一項研究。很多CRA對于法定代表人和獨立見證人的區別不清楚。法定代表人是可以代表受試者簽署知情同意書，獨立見證人是在受試者或受試者法定代表人不識字的情況下來見證整個知情同意的過程。哪些情況要用到見證人？醫院的工作人員是否可以作為見證人？見證人是指獨立于研究之外的，沒有說獨立于醫院或科室之外，但是要不受研究人員影響。比如同一個醫院的護士，只要獨立于試驗之外，不受研究者影響，是可以作為見證人。獨立倫理委員會，有兩個特點。第一個是相對獨立性，完全獨立的是沒有的，比如美國的倫理委員會應該向FDA及健康管理部門備案；第二個，具有民間機構的特點，有權批準或不批準臨床試驗，不會被追究法律責任。Inspection，是指藥監當局組織的檢查，在我國，比如“722”風暴，就是inspection。Institution指的機構，我國有藥物臨床試驗機構，在國外，也有機構，臨床試驗經倫理委員會批準后，還需經機構批準。國內國外機構有一些不同，國內機構要做培訓和質量控制，國外的機構主要是對試驗進行授權。IRB，倫理委員會。在美國，倫理委員會被稱為IRB，在加拿大和歐盟，叫IEC。要注意IRB和IEC的縮寫。研究用藥，常見縮寫是IP。上市前研究，藥品沒有上市，所以不能叫medicine或drug。研究者一般是由醫學背景的醫生來承擔，沒有醫學背景的可以做sub-investigator。Investigator和principal investigator其實是一個人，下一級的研究者就是sub-investigator。一個中心只能有一個principal investigator。但是一個principal investigator可以管兩個中心。研究者手冊，主要是針對上市前臨床試驗的文件，涵蓋了藥品的相關信息。后面章節會詳細講到。法定代表人，是可以代替受試者簽署ICF的人。比如兒童、無行為能力的人，由法定代表人來代替簽署ICF。但是在一切可能情況下，都應該由受試者本人來簽署。比如十幾歲的未成年，如果本人堅決反對參加臨床試驗，即使法定代表人簽署，也無效。還有昏迷的病人，在昏迷的時候，法定代表人簽署ICF，受試者清醒后，還需要征求他本人的意見，再次簽署ICF。多中心臨床試驗設計，可以減小中心間因研究團隊執行造成的數據偏移。方案增補，在國外新藥研究中，會經常發生。方案一增補，知情同意書修正，ICF重新簽署，會產生很多的工作量。所有的方案增補都需要倫理委員會的批準。QC，主要關注所有操作的具體過程，QA是整體質量的把控。CRA的監查就是QC的過程，但是也是QA的一部分。隨機和盲法是相輔相承的，如果沒有盲法，很難做到真正的隨機，因為隨機的目的是讓受試者無選擇性的進入其中一個治療組。但是如果沒有盲法，受試者已經知道哪一組治療效果比較好，假如隨機到不好的一組，就很可能退出。但是上市后研究，隨機和盲法也不一定在一起同時設計。嚴重不良事件，在GCP中要滿足五個條件，在ICH E2中要滿足六個條件。GCP中五個條件是：導致死亡，危及生命，導致住院或住院時間延長，致殘，至畸。ICH E2中還有一點是嚴重的醫學事件，這是以研究者的判斷為主。我國嚴重不良事件要求在獲知后的24小時報告給CFDA省局，倫理委員會，申辦方。國外的，要求SUSAR（可疑的非預期的嚴重不良反應）進行快速報告。一般的SUSAR要求15天內報告，死亡或危及生命的要求在7天內報告。SAE在全世界都有一個24小時報告的說法。在美國，一旦發現有SAE，要求在24小時候內報告給CRO公司的藥物安全性部門，藥物安全性部門會對資料進行審核，然后出query。研究者報告需要收集四個信息：受試者姓名，藥品名稱，事件名稱，報告人，24小時內要把這些信息進行報告，其它信息暫時可不報。藥物安全性部門后期會由研究者提供更多相信的信息，最后形成完整的報告。最后報告中SAE的名稱應該是一個診斷，而不是癥狀。Memoranda也可以作為原始文件，類似于note to file，就是把發生的事情記錄下來，對過程做解釋說明。ICH-GCP強調的是，最初的記錄被稱為原始記錄。比如，研究者沒有將受試者的信息記錄在紙上，而是輸入到電腦中，電腦中的這個文件其實也算原始文件，但是這個在我們國家是不被認可的。Sponsor-investigator，是指由研究者發起的臨床研究，比如醫院的研究者發起的。臨床試驗中，對于參與臨床試驗的病人，一般不叫患者，而是叫受試者。但是知情同意書中還是稱為病人或患者，因為ICF是給病人或患者看的，其它文件中就是受試者。受試者鑒認代碼表，是臨床試驗中很重要的一個文件，只能放在研究中心，上面有受試者的身份信息以及唯一的識別碼。在國外，受試者鑒認代碼表只需要受試者姓名即可，在我國，還需要收集受試者身份證號，有的還要求記錄受試者手機號。非預期的藥物不良反應，是指在研究者手冊中沒有提到的藥物不良反應。有的非預期的藥物不良反應也是和SUSAR一樣需要快速報告。弱勢群體，比如研究者的學生，軍隊里面的軍人，或者是疫苗試驗選用偏遠地區人群等等。有的試驗規定，參與臨床試驗的研究人員家屬是不能參加試驗的，可能會認為家屬是弱勢群體。ICH-GCP E6(R2)中新增了三個術語：Certified Copy，Monitoring Plan，Validation of Computerized Systems。Certified Copy，認證后的復印件，比如HIS系統中的電子病歷打印成紙質的，研究者簽字，CRA做SDV按照紙質病歷去做。還有心電圖打出來的報告是熱敏紙，復印后研究者簽字，也屬于certified copy。另外，中心實驗室報告傳真到研究中心，研究者簽字保存，也是屬于certified copy。監查計劃，后面有專門章節提到。現在監查計劃在ICH-GCP中有要求，在稽查時如果發現監查計劃有問題，那就可能是個finding。所以，監查計劃，一定要按照ICH-GCP中的要求去寫。計算機系統驗證，對計算機系統進行驗證和記錄，以確保計算機系統能滿足臨床研究的要求，這種驗證必須保證計算機系統性能的準確、可靠、穩定。這種驗證包括自系統設計到系統停用，或系統轉換的整個過程的驗證。互動答疑薈萃：Q1：CRA不小心打開了非項目組內受試者的病歷，且有稽查軌跡，那么這種問題怎么處理呢，CRA寫聲明嗎？怎么保護隱私呢？怎么保證CRC或CRA只看了試驗允許的病歷？A：在美國出現這種情況，CRA可能需要賠償。整個過程需要記錄，還要有預防改正措施，同時對相關人員進行培訓。Q2：I