前列地爾能激活血小板膜內腺苷酸環化酶 AC 使血小板cAMP含量升高 從而抑制血栓素A2 TXA2 的釋放 通過抑制血管平滑肌細胞的游離Ca 抑制血管交感神經釋放去甲腎上腺素 使血管平滑肌細胞舒張 可擴張顱內血管 通過保護動脈內膜屏障 抑制血管平滑肌細胞增生降低血脂 提高動脈內cAMP水平 抑制粥樣硬化斑塊形成 前列地爾脂質乳劑擴血管原理 劑型特點 前列地爾注射液為白色乳狀液 是以 脂微球 或 脂質乳 為藥物載體的靜脈注射用前列地爾制劑 由于 脂微球 或 脂質乳 的包裹 前列地爾不易失活 具有易于分布到受損血管部位的靶向特性 從而發揮其擴張血管 抑制血小板聚集的作用 另外 還具有穩定肝細胞膜及改善肝功能的作用 前列地爾脂質乳劑結構 前列地爾脂質乳劑的藥理作用 1 靶向擴張病變及痙攣血管 增加缺血區供血 防止盜血 2 在正常血管分布少 不影響全身的血壓 臨床應用 腦梗死 前列地爾可靶向擴張顱內痙攣血管 增加側支循環 使梗死部位附近的缺血區域局部血流量明顯增加 從而防止了 盜血 現象 抑制血小板的聚集 溶解白血栓 防止血栓形成 腦梗死 增加紅細胞的變形能力 使之易于通過毛細血管 降低血黏度 改善微循環 減少自由基的生成 防止組織細胞缺血再灌注損傷 阻止由自由基引發的脂質過氧化反應 保護神經細胞 抑制平滑肌細胞增殖 防止動脈硬化 減少動脈膽固醇含量 糖尿病并發癥 糖尿病足 神經病變 腎臟病變 前列地爾作為一種血管活性藥物 具有強大的擴血管作用 尤其對阻塞性部位血管作用顯著 用前列地爾治療糖尿病并發癥可疏通循環 降低外周阻力 改善微循環和腎臟血液動力學不足 增加腎血流量及肢體血管直徑 還可通過增加神經細胞內含量 提高Na K 泵活性 進而增加神經內膜血流量 改善神經營養和提高運動神經傳導速度 不良反應 休克 偶見休克 要注意觀察 發現異常時 立即停藥 采取適當措施 注射部位 有時出現血管疼 血管炎 發紅 偶見發硬 瘙癢等 循環系統 有時出現加重心衰 肺水腫 胸部發緊感 血壓下降等 一旦出現立即停藥 偶見臉紅 心悸等 有資料表明前列地爾擴張微血管可治療充血性心衰 有研究者認為心衰患者禁用 消化系統 有時出現腹瀉 腹脹 不愉快感 偶見腹痛 食欲不振 嘔吐 便秘 轉氨酶升高等 精神和神經系統 有時頭暈 頭痛 發熱 疲勞感 偶見發麻 血液系統 偶見嗜酸細胞增多 白細胞減少 其他 偶見視力下降 口腔腫脹感 脫發 四肢疼痛 浮腫 蕁麻疹 法舒地爾是首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物 藥理機制 鹽酸法舒地爾作為首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物 與鈣離子拮抗劑不同 法舒地爾不是單純阻斷鈣離子內流 而是作用于細胞內 它不僅能抑制細胞內鈣離子活動 還能抑制依賴性肌球蛋白輕鏈激酶 MLCK 和蛋白激酶C PKC 等多個蛋白酶 即抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產生 使已經痙攣的血管平滑肌松弛起到擴張血管的作用 Rho Rho激酶參與動脈粥樣硬化 血管痙攣 血管狹窄的病理過程 促進血栓形成 引發氧化應激 促進細胞凋亡 使神經突觸崩解 抑制神經軸突生長及影響神經網絡的形成 在缺血性腦血管疾病的發生 發展中起重要作用 Rho Rho激酶系統也參與了血管平滑肌細胞的收縮 以及許多細胞功能 如基因表達 胞質分裂 細胞黏附和遷移等 的調節 與動脈粥樣硬化 高血壓 冠脈痙攣 心肌缺血等主要心血管疾病的發生和發展關系密切 因此 Rho激酶已成為研究心腦血管疾病藥物治療的重要靶點之一 參與對各種心腦血管疾病的治療 臨床用途 短暫性腦缺血發作 傳統的鈣離子拮抗劑的腦保護作用并不確切 法舒地爾可通過抑制Rho激酶活性擴張血管從而起到治療作用 Rho激酶主要通過抑制MLCP的活性來上調MLCP磷酸化水平 增強平滑肌收縮 參與腦血管痙攣的發生 對TIA臨床治愈率為61 1 較丹參注射液對照組高20 并可有效地舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位 改善腦組織循環 不產生和加重腦內盜血 腦梗死 腦梗死時局部腦血流中斷 再灌注及血腦屏障的破壞使得外周白細胞腦內浸潤 小膠質細胞激活 啟動炎癥級聯反應 釋放一系列炎癥介質 加重腦損傷 法舒地爾能有效抑制腦梗死急性期血清炎癥因子峰值 椎基底動脈供血不足及后循環缺血 抗血小板聚集 抗凝和解除血管痙攣是內科防治VBI有效方法 但抗凝治療容易引起全身出血 血小板減少等不良反應 在老年人群受到限制 防止血管痙攣 有效擴張血管可以改善腦部供血 緩解VBI的癥狀 而常用的擴血管藥容易引起 盜血 現象 加重VBI癥狀 椎基底動脈供血不足及后循環缺血 法舒地爾屬于Rho激酶抑制劑 抑制平滑肌收縮的最終階段肌球蛋白輕鏈的磷酸化 從根本上抑制血管痙攣的發生 有效舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位 而且只作用于痙攣血管 選擇性高 無 盜血現象 田小軍等研究也證實 法舒地爾組較丁咯地爾對照組顯效率高60 7 總有效率高17 3 蛛網膜下腔出血 1法舒地爾通過阻斷Rho激酶對MLCP的抑制作用 抑制鈣敏化效應 介導血管平滑肌舒張 可以拮抗多種物質誘導的血管收縮 有效擴張血管 2法舒地爾通過拮抗Rho激酶可以增加內皮型一氧化氮合酶eNOS的表達 提高eNOS的活性及NO的產量 發揮其藥理作用 對于動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的最終功能預后以GOS評價 法舒地爾與尼莫地平有相同的改善作用 靜脈輸入法舒地爾基本不影響系統血壓 而尼莫地平可導致系統血壓輕度下降 說明法舒地爾較尼莫地平對腦血管有更好的選擇性 對于動脈瘤性蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣的治療 法舒地爾是一種安全有效的治療藥物 蛛網膜下腔出血 總之 法舒地爾是一類新型的細胞內鈣離子拮抗劑 能有效抑制Rho激酶的活化 能較好的擴張血管和保護腦組織 在治療腦血管病方面具有很好的臨床應用前景 用法用量 腦梗塞30mg 次 Bid或q8h 連續用藥兩周 椎基底動脈供血不足30mg 次 Bid或q8h 連續用藥一周 蛛網膜下腔出血發病72小時內盡早應用 30mg 次 q8h 連用兩周 腦出血恢復期恢復期血腫吸收后 30mg 次 Bid 連續用藥10 14天 不良反應 本品一般耐受性良好 大多數情況下 不良反應在性質上是輕微的并且是一過性的 偶見顏面潮紅 低血壓 皮疹 罕見惡心 多尿 出血 白細胞減少 肝功能異常 鹽酸丁咯地爾是a 腎上腺受體抑制劑 既有抗血小板聚集作用 又有血管擴張作用 作用機制 改善紅細胞的變形性 人體紅細胞的直徑為7um 而微細血管直徑只有5nm 紅細胞需經過變形才能通過毛細血管 鹽酸丁咯地爾能明顯改善紅細胞的變形性 其通過對紅細胞內厭氧糖分解作用 提高紅細胞的ATP和cAMP水平 降低2 3 DPG水平來改善紅細胞膜的柔韌性 提高紅細胞的濾過率 降低血液粘度 故提高了缺血區的血流量 競爭抑制腎上腺能受體 引起血管平滑肌的舒張 從而增加了缺血組織的局部血流量 血管擴張作用 降低血管阻力并有效提高微循環灌注 與一般血管擴張所不同的是它只是有效增加缺血區域的血液灌注量 缺血越嚴重的區域 血液供應量增加的越多 而正常區域幾乎無明顯改變 即無盜血現象 從而促進損傷神經的恢復 抑制血小板聚集 實驗證明應用鹽酸丁咯地爾24h后 非膠原蛋白引起的血小板聚集作用不明顯 非特異性的弱鈣拮抗作用 臨床用途 頸性眩暈 椎動脈型頸椎病是可致椎 基底動脈供血不足 椎 基底動脈供血不足是由于椎 基底動脈受壓迫 交感神經叢受刺激 反射性引起椎動脈痙攣 導致前庭神經核 迷走背核 小腦 枕葉等部位的血流灌注不足而出現眩暈 惡心 嘔吐 耳鳴 復視 平衡障礙等癥狀 同時老年人血液粘稠度增高 血流緩慢 血液高凝或微血栓狀態 使血流阻力增加 腦組織灌注減少 又因轉頸或伸直頸部使腦干內血流減低 從而產生眩暈及伴隨癥狀 頸性眩暈 丁咯地爾能阻斷 腎上腺素能受體 抑制血小板聚集 提高及改善紅細胞變形度 增加供氧能力 還具有弱鈣拮抗作用 解除血管痙攣 擴張血管 改善血循環 改善腦缺血 同時配合頸椎牽引 可減輕神經血管的壓迫 有協同作用 腦梗死 鹽酸丁咯地爾是一種具有多種藥理學作用的血管活性藥物 具有 腎上腺素能受體阻滯作用及較弱的非特異性鈣離子拮抗作用 能阻斷腎上腺素能受體 松弛血管平滑肌 增加腦血流 通過調節神經活性氨基酸及加速腦的能量代謝 增加氧 依賴性脫氧葡萄糖的攝取來改善腦的新陳代謝 腦梗死 丁咯地爾還具有抗血小板聚集 降低血液粘稠度 改善缺血組織微循環灌注 促進側支循環 提高紅細胞變形能力的作用 不良反應 丁咯地爾在臨床應用廣泛 但不良反應和毒性事件也時有發生 不良反應 2007年國家食品藥品監督管理局 SFDA 由于發現過量使用或腎功能不全者使用丁咯地爾會發生嚴重的神經和心血管不良反應 發布了關于 修訂鹽酸丁咯地爾制劑說明書的通知 注明丁咯地爾在臨床使用中存在一定的危險性 不良反應 2008年法國藥品經銷管理處稱 丁咯地爾大劑量片劑 300mg 片 治療指數很窄 服藥該藥15 90min后即有自殺行為的神經系統病例和嚴重心臟不良事件發生 服藥過量的病例很難治療 常常導致死亡 故決定將丁咯地爾大劑量片劑撤市 不良反應 丁咯地爾不良反應累及多個系統 考慮引起不良反應的原因可能如下 患者特異性體質 阻斷 受體 直接舒張血管平滑肌 外周血管阻力降低 血壓下降 對血壓的影響 臥位時較立位時弱 降低血壓的作用在低血容量時特別明顯 不良反應 血壓下降 反射性興奮心臟 并且可阻斷交感神經末梢突觸前膜 2 受體 促進去甲腎上腺素釋放 導致心臟收縮力增強 心率加快 心排血量增加 有時可導致心律失常 血壓升高 加重心絞痛 不良反應 可阻斷5 HT受體 促進肥大細胞釋放組胺 可阻斷鉀通道及擬膽堿作用 興奮胃腸道平滑肌 阻斷膀胱 前列腺括約肌的 受體 降低括約肌張力 減少阻力 另外 舒張前列腺血管 致前列腺充血 加重原來的前列腺肥大 不良反應 擴張腦動脈 增加腦血流量 引起中樞神經系統興奮 另外血壓下降 反射性引起血管運動中樞興奮 導致失眠 擬膽堿作用 導致紋狀體內乙酰膽堿功能增強 破壞多巴胺和乙酰膽堿的動態平衡 引起錐體外系反應 不良反應 丁咯地爾具有明確的臨床功效 不良反應發生相對較少 但在臨床用藥中 應注意不良反應的發生 及時發現 及時處理 避免嚴重后果的發生 藥物比較 前列地爾與丁咯地爾比較 前列地爾具有擴張血管 抑制血小板凝聚 保護血管內皮細胞等多種藥理作用 而其脂微球制劑 彌補了單純制劑的工藝不足 是將PGE1封入直徑為0 2 m脂微球中 由于脂微球的保護作用 減少了PGE1在肺部的失活 從而延長了藥效 另一方面 前列地爾脂微球載體靶向制劑 能特異性地作用于缺血局部 擴張局部血管 對全身血管影響小 以上特點說明前列地爾具有藥效可持續性和高選擇性 靶向性等優點 前列地爾與丁咯地爾比較 丁咯地爾通過抑制腎上腺素 受體 抑制血管收縮 增加頸動脈血流量和血流速度 降低腦血管外周阻力 從而改善腦微循環 達到搶救缺血半暗區 改善神經功能缺損的目的 前列地爾與丁咯地爾比較 兩種藥均是治療急性腦梗死的有效藥物 且不良反應少 通過比較 前列地爾總有效率93 而丁咯地爾總有效率80 治療急性腦梗死 臨床療效前列地爾優于丁咯地爾 法舒地爾與丁咯地爾比較 發病后72h內應用Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾和 受體拮抗劑鹽酸丁咯地爾均可顯著改善急性缺血性腦卒中患者的神經