河南藍圖制藥有限公司 管理規程實驗室異常檢驗結果調查及處理程序文件編碼：SMP09133版本號：1項 目姓 名簽 名日 期起 草張蘭蘭審 核梁丙梅審 核高佩武批 準李春平生效日期分發范圍及分發號質控部（01）、質保部（02）分發號 目 錄一、目的1二、適用范圍1三、責任1四、內容1五、附件8六、相關文件8七、變更歷史8實驗室異常檢驗結果調查及處理程序文件編碼：SMP09-133版本號：1頁碼：6/11一、 目的 建立一個實驗室超標檢驗結果(OOS)及超趨勢檢驗結果（OOT）和非期望結果（OOE）調查程序，以規范調查實驗室超標檢驗結果(OOS)及超趨勢檢驗結果（OOT）和非期望結果（OOE）的步驟及正確的處理方法，找出發生OOS/OOT/OOE的原因（生產、檢驗及其他），以便及時采取糾正預防措施，避免類似問題再次發生。二、 適用范圍本程序適用于實驗室樣品檢測出現超標檢驗結果(OOS)及超趨勢檢驗結果（OOT）和非期望結果（OOE）等異常檢驗結果時的處理方法（如原輔材料、包裝材料、半成品、成品檢驗、分析方法驗證、工藝驗證及其他驗證項目）。三、 責任質控部、質保部、QC、相關部門負責人。四、 內容定義：1.1檢驗結果超標：超出質量標準的檢驗結果（簡稱OOS結果）和超出趨勢的檢驗結果（OOT結果）及非期望結果（OOE）的統稱。1.2超出質量標準的檢驗結果（簡稱OOS結果）：不符合既定的質量標準或接受標準的檢驗結果。任何有OOS結果的產品都不能被放行。1.3超出趨勢的結果（簡稱OOT結果）：此結果沒有超出既定的質量標準或接受標準的限度，但已產生適當數量的數據不符合正常的結果分布。任何出現OOT結果的產品仍將要被放行。OOT只是用于內部管理控制的目的。1.4. 非期望結果（簡稱OOE結果）此實驗結果超過歷史的、預期的或先前的趨勢限度。此結果沒有超出既定的質量標準或接受標準的限度，但可能是不正常或者臨近邊緣的值（當主要檢查項目，如含量檢驗結果等于上下限度值時，啟動OOE調查程序）。OOE用于內部管理控制。1.5有效結果：在適當、科學并經批準的條件下所產生的檢驗結果，不管是否在質量標準或接受標準的限度之內。1.6無效結果：若依照科學的依據，如果某項檢驗結果在不正確或未獲準的條件下產生，該結果即視為無效結果，需摒棄。1.7局外檢驗結果：由不明確原因導致的檢驗結果。通過統計學分析，它往往超出其它數據的范圍之外，可作為被拋棄的結果。一般用于微生物檢驗而不是化學檢驗結果的分析。1.8實驗室的調查：在實驗室內展開的調查，（比如，調查是與試劑制備/儀器和分析方法等等有關的 ）以找出導致異常檢驗結果的原因。1.9再分析：對準備的同種樣品進行的再次檢驗，例如可導致異常檢驗結果的部分樣品或稀釋液。1.10再取樣：從物料原始的包裝和批次中獲取額外的物料。1.11再檢驗:同一樣品的不同部分的重復分析。1.12對照樣品: 以前曾經檢測合格的或具有良好特性的樣品。1.13實驗室錯誤：在實驗室發生的，由檢驗員、儀器或設備的某部分、或物料所引起的錯誤。包括使用錯誤的檢驗標準；不正確的樣品或對照品/標準品的制備程序；使用校準有誤的天平，有誤差的設備或儀器；計算錯誤。2.職責：2.1 質保部部長：質保部部長應確保本規程符合藥品生產質量管理規范的要求；對由任何實驗物料產品產生的OOS/OOT/OOE結果做出質量決定；對調查進行監督，以確保進行了正確的調查及記錄，且通知了相關部門。2.2 質控部部長：質控部部長有責任就本規程的內容要求對檢驗員進行培訓；確保檢驗員無論何時遇到檢驗結果超標情況，都要遵守本規程的要求；指導檢驗員按本規程的要求進行實驗室內部調查；協助實施實驗室以外的調查；確保進行了正確的調查及記錄；確保報告所有的調查結果，且通知了相關部門。2.3 QC檢驗員：QC檢驗員有責任發現檢驗結果超標情況后，停止此檢驗并保存原始物料及試液，并立即通知質控部部長，并在質控部部長的協助下，參與執行本規程所描述的調查步驟。2.4 QA：質保部有責任發放和存檔OOS/OOT/OOE報告并記錄于記錄本上；跟蹤未完成的報告。當OOS/OOT/OOE被確認后，發起并執行實驗室以外的調查；評估此OOS/OOT/OOE結果是否影響到相關批次；定期對OOS/OOT/OOE結果及其調查進行回顧。3.調查和處理程序：3.1 概述3.1.1檢驗結果超標情況一旦出現，QC檢驗員應立即報告質控部部長。檢驗過程中的樣品溶液應予以保存以備調查。檢驗員及質控部部長應及時進行實驗室內部調查。3.1.2實驗室內部調查包括對檢驗原始數據的評估、調查在檢驗中是否有實驗室錯誤，（比如試劑的制備和實驗操作或儀器故障發生等）。調查的結果必須記錄在OOS或OOT或OOE報告中，報告編號應記錄于實驗室記錄中。3.1.3 如果進行實驗室內部調查后未發現有實驗室錯誤發生，將此結果報告給質保部，由質保部組織進行實驗室以外的調查。3.2實驗室內部調查3.2.1檢驗數據的最初評估一旦出現了超出質量標準或趨勢的檢驗結果，檢驗員必須立即：（1）記錄結果（2）通知質控部部長。（3）在隨時可能的情況下，保留原樣品和樣品制備溶液。質控部部長和檢驗員一起開始進行調查并填寫記錄。報告號按XX(年)XX(月)XX(日)+序號（如14091201）。在調查的最初階段要評估實驗室數據的準確性，再分析或再檢測同一樣品溶液以確認是否出現實驗室錯誤或儀器的故障。3.2.2預期的超標 如果結果超標是預期的(如穩定性試驗)，再分析或再檢驗同一樣品溶液以確認是否出現實驗室錯誤，以確認超標結果，然后不需再進行進一步的調查，可直接判為超標。記錄此事件于OOS表格中并保存相應的數據。3.2.3非預期的超標 在某些情況下，質控部部長分析認為非預期的超標結果是可確認的，則原始數據有效，結果可直接判定為不合格(如：若干個樣品均不合格，但確認樣品及實驗方法是正確的)，將此記錄于OOS 表格中，不需進一步的調查。除上述情況外，如果出現非預期的超標結果，應進行如下調查，但不局限于此A.已記錄的數據：記錄的是否正確。B.復查樣品的標簽和標識內容是否正確。C.檢查樣品的制備是否正確。D.確認檢驗方法和儀器參數是否正確，該方法以前的使用情況：以前出現過問題嗎？E.檢查所使用文件的正確性并復查色譜，光譜，數據和計算。F.接受標準：是否符合所有系統的適用性的標準嗎？是否符合實驗的接受標準嗎？那些數據是在趨勢內嗎？G.檢查是否使用了合適的玻璃儀器。H.復查在分析時使用的試劑，培養基，稀釋劑，化學藥品及標準品和對照品。I.檢查使用的儀器和實驗室系統是否處于良好的運行狀態；同時也要檢查校準和再校準日期及儀器維修記錄。J.復查同時進行檢驗的其他樣品（如果有的話）。3.2.4抄寫錯誤 A.如果對檢驗結果超標的復查表明結果是由計算錯誤、抄寫錯誤等造成的，則糾正錯誤并再次復核已改正的結果。B.如果改正的結果符合質量標準及歷史檢驗結果趨勢，則記錄并匯報結果。C.對檢驗員進行進一步的培訓并/或復查檢驗程序來減少今后錯誤的發生。3.2.5可識別的分析錯誤 A.如果調查表明結果是由實驗室發生錯誤造成的，如：實驗不符合系統適應性或實驗的接受標準（或不符合實驗接受標準的一部份），觀察到的技術/儀器的異常等，判定該實驗是無效的，所有在實驗最初階段得到的受影響的檢驗結果是無效的。B. 如果評估清楚地說明原始樣品的完整性存在問題（容器的是否完整/貯存過程是否適當/處理是否恰當，等等）導致原始樣品結果不符合樣品接受標準（如同在分析方法所規定的），那么檢驗結果是無效的。C.如果所有接受標準都已經達到，但是懷疑實驗室錯誤或設備故障，也需要在OOS調查階段進行針對原始樣品的調查性測試，以鑒別假設的實驗室錯誤或設備故障。對于僅為調查目的（以確認結果）而進行的原始樣品的再檢驗或再分析是被允許的。D. 質控部部長應批準對樣品進行再檢驗，再檢驗可由任一檢驗員重復進行一次，記錄并報告再實驗的結果。E.如果最初的評估證明實驗的接收標準和樣品制備以及檢測程序的要求是沒有問題的，那么原始結果是被視為有效的。再分析或再檢驗同一樣品溶液以確認超標結果，并同時報告最初檢驗結果和再分析或再檢驗的結果。最后判定檢驗結果為超標。記錄此事件于OOS 表格中并保存相應的數據。3.2.6不可識別的分析錯誤 A.如果調查未發現造成超標結果的原因，將此結果通知QA，組織重檢，同時將結果記錄在實驗室記錄和OOS報告中。B.重新檢測所需樣品用原始實驗室樣品，若有證據證明原有樣品不具代表性或檢測前已被污染或分解，或同批樣品不夠重檢使用量，此時重新取樣。重新取樣必須經質控部部長批準后方可取樣，重新取樣量至少是該項目檢驗所需數量的4倍。C.重檢首先由原分析人員執行重檢兩次，若檢驗結果均正常，由本人對所得數據整理分析，則判符合規定；若原分析人員檢驗結果均異常或又一次出現異常，則由QC主管指定第二人進行再次檢驗。D.如果第二人檢驗結果仍出現異常，由本人對所得數據整理分析，并經QC主管共同確認檢驗無誤，則判不符合規定。E.如果第二人檢驗結果正常（第一人檢驗結果異常），則由QC主管指定第三人進行再次檢驗，但必須由第一人、第二人、QC主管在場觀察第三人檢驗操作情況，根據第三人檢驗結果作出最終判定，若檢驗結果已正常，則判符合規定。F.如果第三人檢驗結果仍然異常，則判檢品不符合規定，通知QA，發起實驗室外調查。3.3微生物檢驗結果超標情況的調查對于微生物檢驗結果超標的調查，仍需遵從以上的要求。除了應遵從以上調查程序外，對于微生物檢驗結果的超標，建議進行以下項目的調查，但不局限于此3.3.1 確認使用了正確的微生物檢驗方法進行檢驗。3.3.2 確認分析員具有合格的檢驗資質。3.3.3 確認計算（如果有的話）是正確的。3.3.4 確認所有的培養基，稀釋劑和檢驗設備的陰性對照結果是陰性的。3.3.5 確認所有培養基的質量檢查是符合要求的。3.3.6 確認環境和壓縮空氣的取樣過程是符合要求的。3.3.7 確認培養箱、超凈工作臺、滅菌鍋和其它的實驗室系統（如果有的話）已校正并運行正常。3.3.8 確認在同一時間段內所檢驗的其他樣品是否使用了相同批的培養基，稀釋劑和檢驗設備等是否符合要求。3.3.9 復查歷史數據來確認以前是否報告過相似的微生物問題。3.4 對于微生物限度檢查項出現不合格，若經調查，實驗室無錯誤，則不再檢驗，按一次檢驗結果報告。3.5實驗室以外的調查 應考慮在實驗室調查完成之后，是否發起實驗室以外的調查。如需要，則根據樣品的種類、用途、所涉及的范圍來確定所調查范圍和參與調查的部門，如質量保證、工程及生產等。調查應正式和獨立地檢查所涉及的每個步驟，如生產過程中是否有操作錯誤等，直至得出結論。 3.5.1 QA召集所有相關部門的負責人以及其他職能部門人員開會討論并進行調查，找出超標的原因。在調查過程中，要考慮問題的涉及范圍，比如是否涉及相同/不同物料的相關批次；或依據超標的性質，可能需要將產品“待檢”起來或進行額外的穩定性試驗等。將整個調查的記錄及報告記錄于本文件所附的表格中(附表1)。3.5.2調查后，相關部門負責人應決定并落實行動措施，QA負責人對措施及行動進行批準。措施完成后，相關部門負責人應在本文件所附的調查表中書寫報告， 此報告應由QA負責人批準。3.5.3調查全部完成后，所有文件應由QA存檔。3.6 通知 對于已確認的OOS/OOT/OOE事件，應通知公司領導和相關部門。如果為原料或輔料的穩定性檢驗結果是OOS，則應通知相關的供應商。3.7、會檢當物料檢驗不合格，若供貨方提出異議，并拿出“合格證明”，經本公司質保部負責人同意后，雙方重新取樣進行會檢， 以會檢結果作為最終判定。4實驗室調查流程實驗結果是是是是否否否否通知責任人調查階段1：明顯的分析錯誤調查階段2：不明顯的分析錯誤預防措施的實施與監控實驗室調查報告調查報告（包括改正和預防措施）樣品錯誤未知錯誤產品問題分析錯誤初始樣品復檢進一步調查重新取樣實驗報告出具文件復核，公式復核重新進樣外觀，取樣過程調查調查結論？檢驗方案分析是否正確？樣品是否正確？計算是否正確？OOS/OOT/OOE異常數據？實驗室異常檢驗結果調查及處理程序文件編碼：SMP09-133版本號：1頁碼：11/11五、 附件附件1：OOS/OOT/OOE 檢驗結果報告記錄 編號：SMP09-133（a）附件2：OOS/OOT/OOE 檢驗結果實驗室調查記錄 編號：SMP09-133（b）附件 3：OOS/OOT/OOE 檢驗結果實驗室外調查記錄 編號：SMP09-133（c）六、 相關文件無七、 變更歷史變更前版本號變更后版本號變更原因變更批準日期附件1： OOS/OOT/OOE 檢驗結果報告記錄 編號：SMP09-133（a）報告號: 報告人: 日期: 確認OOS結果的發現及向主管報告檢驗員：日期：質控部部長：日期：樣品名稱次批物料/產品代碼：樣品類型 (標示出一種) 原輔材料 半成品 成品 穩定性 環境 壓縮空氣 其它:穩定性實驗條件 (如適用)溫度: ; 濕度: %; 實驗持續時間:質量標準編號:超標(趨勢)項:限度:實際結果:實驗室調查的原因超出質量標準 超出趨勢 其它:所涉及的原始記錄超標類型 (標示出一種)非預期超標(按調查項目)預期超標(說明):附件2： OOS/OOT/OOE 檢驗結果實驗室調查記錄編號：SMP09-133（b）調查項目調查發現1.抄寫，計算2.復查樣品的標簽和標識內容3.檢查樣品的制備、稀釋和實驗方法4.檢查實驗數據記錄、計算、系統的適用性5.檢查是否使用了合適的玻璃器材6.檢查儀器參數是否正確7.復查使用的試劑，培養基，稀釋劑，化學藥品及標準品和對照品8.檢查